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Innere Medizin 14. November 2007

Ein starkes Duo

Inhalative Kortikosteroide und langwirksame b2-Rezeptoragonisten stellen eine ideale Kombination bei Asthma bronchiale dar. Das molekulare Zusammenspiel der auf den ersten Blick so unterschiedlichen Partner deckt einen Großteil der pathophysiologischen Prozesse des Asthma bronchiale therapeutisch ab. Die Synergien beider Wirkstoffklassen finden auch aufgrund der bequemeren Anwendung als fix kombinierte Präparate vermehrten Anklang.

 Grafiker

Inhalative Kortikosteroide (ICS) sind die stärksten derzeit verfügbaren Kontroller für Asthma bronchiale, ihnen stehen mit den b2-Rezeptoragonisten (LABA) die potentesten Bronchodilatatoren gegenüber. In der Gruppe der b2-Rezeptoragonisten haben sich langwirksame Substanzen wie Formoterol oder Salmeterol als Ergänzung zu ICS bei mittelschwerem und schwerem Asthma bronchiale bewährt. ICS und LABA greifen dabei an gänzlich verschiedenen Schaltstellen in die Pathophysiologie der Erkrankung ein. ICS unterdrücken bei der überwiegenden Mehrzahl der Betroffenen bereits in geringen Dosen die dem Asthma bronchiale zugrunde liegende Entzündungsreaktion. Eine darüber hinaus gehende Steigerung der Steroidmedikation bringt in der Regel geringere Effekte bei steigendem Risiko für unerwünschte Wirkungen. LABA werden keine mit Kortikosteroiden vergleichbare antiinflammatorische Effekte zugeschrieben – umso überraschender waren die Ergebnisse erster Kombinationsstudien Mitte der Neunzigerjahre: Am Beispiel des ICS Budesonid konnte gezeigt werden, dass die Zugabe des b2-Rezeptoragonisten Formoterol die Krankheitskontrolle günstiger beeinflusste als eine Vervierfachung der Steroiddosis. Zahlreiche Studien folgten, und die Kombination von ICS und LABA wird heute als potenteste Strategie zur Asthmakontrolle angesehen.

Gegenseitige Verstärkung

Die molekulare Forschung hat mehrere Interaktionen und Verstärkungsmechanismen zwischen ICS und LABA aufgeklärt (siehe Abbildung). So können b2-Rezeptoragonisten die Expression von Glukokortikoidrezeptoren im Zellkern verstärken oder die Ausschüttung inflammatorischer Mediatoren synergistisch mit Steroiden blockieren. Beispielsweise kann die Ausschüttung von Histamin aus Mastzellen durch b2-Agonisten moduliert werden. Auch auf die Gefäßpermeabilität und den Durchtritt von Zellen der Entzündungsreaktion durch die Gefäßwand konnten Einflüsse der b2-Rezeptoragonisten beschrieben werden. Umgekehrt erhöhen Glukokortikoide die Expression der b2-Rezeptoren der glatten Muskulatur. Angesichts des Überschusses an Rezeptoren scheint dieser Effekt in Hinblick auf die bronchodilatatorische Wirkung der LABA von geringer Bedeutung zu sein. Demgegenüber wird eine protektive Funktion für nicht bronchodilatatorische Einflüsse der b2-Rezeptoragonisten diskutiert. Dazu zählen die oben erwähnten Wirkungen auf Mastzellen oder Gefäßwände ebenso, wie auf sensorische Nervenbahnen, die für eine als non adrenerge non cholinerge Bronchokonstriktion bezeichnete Komponente der Bronchospastik verantwortlich gemacht werden. Während Kortikosteroide in vitro einen Wirkungsverlust von LABA an Mastzellen verhinderten, konnte ein vergleichbarer protektiver Effekt für die bronchodilatatorische Wirkung der b2-Rezeptoragonisten nicht erwiesen werden. Demgegenüber wird angenommen, dass Kortikosteroide mögliche Folgen eines dauerhaften Einsatzes von LABA wie eine verstärkte allergische Spätreaktion und Eosinophilie unterdrücken können.

Einfache Anwendung

Die aktuellen Leitlinien des internationalen GINA-Komitees (Global Initiative for Asthma) spiegeln den hohen Grad an Evidenz für einen kombinierten und langfristigen Einsatz von LABA und ICS wider – beide werden für eine optimale Krankheitskontrolle benötigt. In Kombination mit LABA gelingt diese bei der überwiegenden Mehrzahl aller Asthmatiker mit verhältnismäßig niedrigen inhalativen Steroiddosen. Die in der Literatur teilweise als additiv, teilweise als synergistisch beschriebene Wirkungsverstärkung hat zur Entwicklung fix kombinierter Inhalatoren geführt. Es konnte gezeigt werden, dass die beiden verfügbaren Kombinationspräparate Formoterol und Budesonid (Symbicort®) sowie Salmeterol und Fluticason (Seretide®) gegenüber der getrennten Inhalation beider Wirkstoffe mindes­tens gleichwertig sind. Einzelne Studien sprechen sogar von einer überlegenen Wirkung – ein Phänomen, welches als koinzidente Pharmakologie beschrieben wird.

Therapie gilt als sicher

Die Verordnung einer Fixkombination bringt den Vorteil, dass Patienten die sonst häufig in Eigenregie abgesetzte Steroidkomponente nicht mehr so einfach weglassen können. Andererseits wird angenommen, dass der mit dem Gebrauch eines einzelnen Inhalators verbundene Komfort die Compliance günstig beeinflusst. Die therapeutische Sicherheit kommt bei Fixkombinationen nach heutigem Stand der Wissenschaft nicht zu kurz. Bislang konnten keine Hinweise für eine gegenseitige Potenzierung der Nebenwirkungen beider Wirkstoffklassen gefunden werden.

Spezifische Aspekte bei Kombinationen

Die Verfügbarkeit einfach anwendbarer und wissenschaftlich gut abgesicherter Präparate sollte nicht über eine sorgfältige Auswahl der Therapie hinwegsehen lassen. Wenngleich mit beiden Fixkombinationen eine zumeist ausgezeichnete Symptom- und Krankheitskontrolle beim moderaten oder schweren Asthma bronchiale möglich ist, bleiben einige wirkstoffspezifische Aspekte zu beachten. Dabei ist vor allem der schnelle Wirkungseintritt bei Formoterol zu beachten: Für diesen LABA konnte eine mit kurzwirksamen b2-Rezeptoragonisten vergleichbare rasche Bronchodilatation erzielt werden. Dadurch gilt die Kombination Formoterol-Budesonid auch zur Anwendung als Bedarfsmedikation geeignet und ist in dieser Indikation zugelassen. Der Gebrauch von kurzwirksamen b2-Rezeptoragonisten kann gänzlich entfallen, es genügt somit ein einziger Inhalator für Basis- und Bedarfsmedikation. Studien zu diesem als „SMART-Konzept“ bezeichneten Therapieplan konnten Befürchtungen über einen zu hohen Corticosteroideinsatz zerstreuen. Dem Vorwurf der mangelnden Flexibilität einer Fixkombination wird im Fall von Salmeterol-Fluticason durch das Angebot verschiedener ICS-Dosen mit jeweils gleicher Menge LABA begegnet. Der therapeutische „Step Down“ wird so entscheidend erleichtert: der Umstieg auf die nächste geringere Steroiddosis wird der in den internationalen Guidelines geforderten Reduktion der ICS vor jener der LABA besonders problemlos gerecht.

Individuelle Therapieplanung

Die Einstellung von Asthmatikern auf eine Kombination mit ICS und LABA setzt eine unzureichende Krankheitskontrolle mit ICS alleine voraus. Die Zugabe des LABA kann somit als Verordnung eines weiteren Medikaments oder durch Umstellung auf eine der beiden Fixkombinationen erfolgen. Den therapeutischen Erfolg beeinflusst die Wahl der Kombination nachweislich nicht – wesentlich ist nur, dass kombiniert wird. Eine geschulte Symptomwahrnehmung durch den Patienten erleichtert das Erreichen einer dauerhaften Krankheitskontrolle. Ob die Entscheidung für ein fest vorgeschriebenes Schema oder das individuellere SMART-Regime fällt, hängt auch von der Flexibilität des Patienten ab. Aufklärungsarbeit ist in jedem Fall erforderlich: vor allem die Bedeutung der Steroidkomponente sollte immer wieder patientengerecht erklärt werden.

Der Originalartikel erschien im WMW-Skriptum Nr. 11/07, anlässlich des Jahreskongresses der Österreichischen Gesellschaft für Pneumologie, 4. bis 11. Oktober 2007, Salzburg.

Doz. Dr. Wolfgang Pohl, Ärzte Woche 35/2004

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