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Innere Medizin 28. Juni 2007

Überlebenskünstler im Haifischbecken

Seit einem halben Jahrhundert werden Antibiotika erfolgreich gegen viele schwere Infektionskrankheiten eingesetzt. Raffinierte Strategien der Mikroben im Kampf gegen die Wirkstoffe tragen jedoch bittere Früchte. Nicht beherrschbare Infektionen beschäftigen Ärzte in Kliniken und neuerdings auch im niedergelassenen Bereich.

Resistenzen stellen die Infektionstherapie vor immer neue Aufgaben. Die Keime stehen unter ständigem Selektionsdruck. Überleben durch Punktmutation resistente Bakterien einen Therapieversuch, können sie sich danach um so ungestörter vermehren. Die Resistenzgene können über Plasmide sogar unter verschiedenen Arten weitergegeben werden. Am Beispiel der Beta-Laktam-Antibiotika wird diese Problematik deutlich. Beta-Laktam hemmt die Quervernetzung der Bakterienwand und damit die Keimvermehrung. Beta-Laktamase baut den Wirkstoff ab und ermöglicht ungestörten Wandaufbau. Laktamase-Bildung wurde bei Staphylokokken bereits kurz nach Einführung der Penicilline beobachtet. In den letzten Jahren werden immer mehr bislang Beta-Laktam-empfindliche Erreger resistent.

Neue Resistenzen bei Enterobakterien

Diese Keime heißen ESBL(Extended Spectrum Beta Lactamase)-Bildner, darunter sind auch Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae. Im Gastrointestinaltrakt beheimatet, besiedeln sie chronische Wunden, verursachen Infektionen der Harnwege bei Dauerkatheterpatienten oder der Atemwege bei künstlicher Beatmung mit Tracheostoma. Die Übertragung erfolgt praktisch immer durch direkten Kontakt über Hände und Arbeitsutensilien. Auch gegen Ciprofloxacin zeigen sich Enterobakterien zunehmend wehrhaft. Verursacht durch eine Mutation im DNA-Gyrase-Gen veränderte sich die Zielstruktur des Antibiotikums, die Permeabilität für das Antibiotikum wurde verringert und bereits eingedrungener Wirkstoff wird nun durch einen gesteigerten Efflux-Mechanismus aus der Zielzelle transportiert. Laut Untersuchungen der Paul-Ehrlich-Gesellschaft (PEG) waren 2001 bereits 14,5 Prozent der Keime resistent gegen Fluorochinolone, Tendenz steigend. Der Grund auch hier: unkritischer Einsatz von Ciprofloxacin in großem Umfang, selbst bei asymptomatischen Harnwegsinfektionen. Ein weiteres Sorgenkind ist Pseudomonas aeruginosa. Wie die Enterobakterien zur Gruppe der grampositiven Stäbchen zählend, besitzt der Keim ausgeklügelte Antibiotikaabwehrsysteme: Beta-Laktamaseaktivität, Effluxpumpen sowie Veränderung der Permeabilität.

Variierende Resistenztrends

Pseudomonaden sind Opportunisten und stellen besonders auf Intensivstationen eine Herausforderung dar. Resistenztrends variieren von Abteilung zu Abteilung, je nach dem bevorzugt verwendeten Antibiotikum. Resistenzen können insbesondere bei Monotherapie rasch auftreten. Neben ihrer natürlichen Resistenz gegen Penicilline sowie Cephalosporine der ersten drei Generationen musste zwischen den Jahren 1990 und 2001 den Daten der PEG zufolge eine Zunahme der Unwirksamkeit von Ciprofloxacin auf 15,3 Prozent verzeichnet werden. Einer Studie von Krause et al. aus den Jahren 1996-97 zufolge zeigten sich Piperacillin/Tazobactam, Cefepim und Ceftazidim am wirksamsten. Auffallend war eine hohe Carbapenem-Resistenz, während das Aminglykosid Tobramycin eine gleich bleibende Resistenzlage von ca. 6 Prozent zeigte (SENTRY-Projekt). Auch Enterokokken gehören zur natürlichen Bakterienflora des Intestinaltraktes, kommen aber ebenso in Mundhöhle und Vagina vor. Neben Resistenzen gegen Ampicillin und Aminoglykoside werden seit einiger Zeit Resistenzen gegen Glykopeptide (Vancomycin und/oder Teicoplanin) beobachtet. Dies bedeutet eine erhebliche Einschränkung der Therapie.

Gefahr aus der Gemeinschaft: MRSA

Der Mangel an wirkungsvollen Antibiotika, die Erkenntnis, dass die zunehmende Resistenz gegen Vancomycin mit Behandlungsfehlern in Zusammenhang steht, und das Auftreten von ambulant erworbenen MRSA-Stämmen (community acquired-CA), die genetisch wenig mit den bisher bekannten krankenhausgebundenen MRSA Arten (hospital acquired-HA) zu tun haben, dies alles erfordert neue Behandlungsstrategien. CA-MRSA Stämme sind teilweise hoch virulent und verursachen nekrotisierende Infektionen von Haut und Weichteilen sowie nekrotisierende Pneumonien. Und das bei gesunden Erwachsenen und Kindern ohne vorhergehende Krankenhausaufenthalte oder länger dauerende Antibiotikaeinnahme. CA-MRSA Stämme haben durch horizontale Transmission von Staphylokokkus epidermidis ein neues genetisches Element namens ACME (arginine catabolic mobile element) erworben, das ihnen die Fähigkeit verleiht, die menschliche Haut im Sturm zu erobern. Dabei verdrängen sie erfolgreich weniger pathogene Staphylokokken und können leicht weiter übertragen werden. Konsequentes MRSA-Screening von Risikopatienten, die Isolation von MRSA-Trägern, gründliche Hände- und Gerätedesinfektion sowie eine gezielte Antibiotikatherapie nach Antibiogramm sind der Schlüssel zur Eindämmung des Problemkeimes im Krankenhaus. Hilfreich in der Bekämpfung erwiesen sich bisher Vancomycin, Linezolid, Daptomycin und Rifampicin in Kombination mit Ficidinsäure. Eine Studie, die 2004 in 11 Universitätskliniken in den USA von Morgan et al. durchgeführt wurde, zeigte, dass 59 Prozent der dort behandelten Haut- und Weichteilinfektionen durch CA-MRSA Stämme verursacht wurden. Die meisten dieser Stämme sprachen auf eine antibiotische Therapie mit Trimethoprim-Sulfomethoxazole und Rifampicin, Clindamycin oder Tetracyclin gut an, werden also zum Glück durch andere Antibiotika als HA-MRSA erfasst. Der hohe Anteil von CA-MRSA unter Infektionsauslösern unterstreicht die Sinnhaftigkeit von Wundabstrichen bei nekrotisierenden Haut- und Weichteilinfektionen nach chirurgischer Eröffnung und Drainierung. Der Abstrich sollte durchgeführt werden, noch bevor eine empirische Antibiotikatherapie eingeleitet wird. Auf diese überhaupt zu verzichten und ausschließlich gezielt nach Antibiogramm zu behandeln, wenn in der Region eine hohe CA-MRSA Durchseuchung dokumentiert ist, empfiehlt M.D. Lindsay Grayson in einem Artikel über Staphylokokkeninfektionen im New England Journal of Medicine.

Auch die „Insel der Seligen“ ist keine mehr

Auch in Österreich ließ sich bereits CA-MRSA als Erreger isolieren. Bei 19 Patienten mit nekrotisierender Haut- und Weichteilinfektionen wurde zwischen 2005 und 2006 anhand des Wundabstriches der Keim nachgewiesen. 12 MRSA-Isolate stammten von Patienten, die von niedergelassenen Ärzten betreut wurden, 5 von Seniorenheimbewohnern und 2 weitere von Bewohnern einer Multiple Sklerose-Wohneinrichtung. 12 MRSA-Isolate kamen aus dem Bundesland Salzburg, 5 aus dem Wiener Raum, 2 Isolate stammten von US-Staatsbürgern. Die nun notwendigen Maßnahmen sind bekannt: Bei der Bekämpfung von Resistenzentwicklungen wichtig ist Hygiene und gezielter Einsatz von Antibiotika in der Arztpraxis. Großzügiger Einsatz von Breitbandpräparaten fördert Resistenzen, mangelnde Hygienemaßnahmen tun ihr Übriges. In Skandinavien besteht aufgrund konsequenter Kontrolle der Antibiotikagabe in der Tierzucht und gezieltem Antibiotikaeinsatz in der Humanmedizin die niedrigste Resistenzlage in Europa.

Skandinavien als Vorreiter

Auch in der HA-MRSA-Eindämmung zeigen die Skandinavier den Weg vor. Vorschriftsgemäße Isolierung der Keimträger, Schutzmaßnahmen für das Personal und MRSA-Screening desselben sowie gezielte antibiotische Eradikation konnte die Durchseuchung von ca. 15 auf 0,2 Prozent reduzieren. Mittlerweile setzt die Forschung auf die Entwicklung von Impfstoffen gegen MRSA. Denn neue Antibiotika sind nicht in Sicht. Im Genom des Erregers wird nach Genen gesucht, die für Oberflächenproteine kodieren, diese Proteine werden nachgebaut und passende neutralisierende Antikörper entwickelt. Diese Methode heißt „Reverse Impfstoffentwicklung“. Erste Erfolge wurden in Tierversuchen verzeichnet, dabei werden Oberflächenstrukturen von CA- und HA-MRSA als Antigene eingesetzt. Auch wenn der Impfstoff noch nicht ausgreift ist, sehen sich die Forscher auf dem richtigen Kurs.

Ein weiter Weg

Bis das Ziel „MRSA-Impfung“ erreicht ist, helfen im Wesentlichen zwei Dinge: Konsequente Umsetzung der Hygienemaßnahmen sowie wohlüberlegter und gleichzeitig entschlossener Einsatz von Antibiotika. Ein kleiner Denkanstoß letzteren Punkt betreffend findet sich in den Empfehlungen der Paul-Ehrlich- Gesellschaft für Chemotherapie zum rationalen Einsatz von oralen Antibiotika bei Erwachsenen und Schulkindern unter www.aerztekammer-bw.de/25/10praxis/88arzneimitteltherapie/06091.pdf.

 detail

Quellen:
1 Grayson M Lindsay: The treatment Triangle for Staphyococcal Infections; New England Journal of Medicin 2006 August 355/7
2 Morgan G et al.: MRSA Infections among Patients in the Emergency Department, NEJM 2006 August 355/7
3 Gould Ian M: Community-acquired MRSA: can we control it; The Lancet 2006 September 2, 368
4 Mittermayer H; Resistenzentwicklung bei Enterobakteriazeen und Pseudomonas in Österreich; Antibiotika Monitor, 2005 tom. XX , 6
5 Teuber M: Antibiotikaresistenzen-Ausbreitung und Konsequenzen; biologen heute; 2000 Vol. 2
6 Deutsches Ärzteblatt; Oktober 2006, Antibiotikaresistenz: Kann Impfung vor tödlichen MRSA schützen?
7 PEG-Empfehlungen: Rationaler Einsatz oraler Antibiotika bei Erwachsenen und Schulkindern, Chemotherapie Journal 2006 Heft 5 15. Jahrgang.

 

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