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Innere Medizin 14. Dezember 2007

Multikinase-Inhibitoren bei Nierenzellkarzinom

Eine Reihe neuer Medikamente, die durchwegs an der Angiogenese ansetzen, lassen Patienten mit Nierenzellkarzinom und ihre Therapeuten Hoffnung schöpfen. Doch die Nebenwirkungen sind beträchtlich, und für eine endgültige Bewertung fehlen noch Daten.

 Nierenzellkarzinom
Das Nierenzellkarzinom war bis vor wenigen Jahren nur mittels radikaler Nephrektomie behandelbar.

Foto: wikipedia

„Nierenzellkarzinome sind die ‚Killer’ unter den urologischen Karzinomen“, erklärte Prim. Dr. Wolfgang Loidl, Leiter der Abteilung für Urologie und des OÖ Prostatazentrums am KH der Barmherzigen Schwestern in Linz, im Rahmen der 33. österreichisch-bayrischen Urologentagung. Bis vor wenigen Jahren waren die Früherkennung durch Ultraschall und die radikale Nephrektomie die einzigen Fortschritte bei Nierenzellkarzinomen. Nun aber überschlagen sich die Ereignisse auf dem Medikamentensektor geradezu. Herausragend sind dabei die Multikinase-Inhibitoren Sunitinib und Sorafenib sowie die mTOR-Inhibitoren Temsirolimus und Everolimus, wobei Letzteres noch nicht zugelassen ist.

Angriffspunkt: Rezeptor

Sowohl die Multikinase- als auch die mTOR-Inhibitoren greifen bei den Rezeptoren der vascular endothelial growth factors (VEGFR) und der platelet-derived growth factors (PDGFR) an und beeinflussen so die Angiogenese des Tumors. Ob diese Medikamente tatsächlich besser sind als die herkömmliche Therapie, lässt sich aber noch kaum beurteilen.
Oberarzt Dr. Michael Staehler von der Urologischen Klinik d. Univ. München-Großhadern stellte einen Vergleich der Therapien vor (Tab.1), wobei bislang in den großen Studien der neuen Medikamente nur die klarzelligen Nierenkarzinome (renal cell carcinoma, RCC) erfasst sind. Laut Staehler scheinen Sunitinib und Sorafenib bei chromophilen RCC, Sunitinib, Sorafenib und Temsirolimus bei papillärem RCC und Sorafenib bei sarkomatoidem RCC Wirksamkeit zu besitzen, aber „Studien fehlen“. Eine kleine Studie an seiner eigenen Abteilung bezüglich der sarkomatoiden Form stellte er jedoch vor.
In dieser Studie wurden 12 nephrektomierte Patienten mit metastasiertem, sarkomatoidem RCC ohne systemische Vorbehandlung und ohne Option für weitere chirurgische Therapie primär nach dem Therapieregime von Nanus mit 50 mg/m2 Doxorubicin plus 1500mg/m2 Gemcitabine täglich behandelt. Stellte sich unter dieser Therapie eine Progression ein, so wurde auf 800 mg Sorafenib täglich umgestellt. Das Gesamtüberleben betrug unter dem Nanus-Regime 7,9, unter Sorafenib 13,9 Monate. Auch bei der Zeit bis zur Progression (TTP) und bei den Remissionen schnitt Sorafenib besser ab. Aufgrund der geringen Fallzahl ist die statistische Aussagekraft freilich begrenzt. Dennoch empfahl Staehler die Multikinase-Inhibitoren als First-line-Therapie bei diesen Patienten, da er die von Nanus angegebenen Remissionsraten nicht nachvollziehen konnte, andererseits Sorafenib jedoch einen Trend zur Verbesserung des Gesamtüberlebens zeigte.

Erste Prognose einfach

Beim metastasierenden Nierenzellkarzinom (mRCC) dienen LDH, Hämoglobin, korrigiertes Kalzium, die Zeit zwischen Diagnose und Erstbehandlung, vorangegangene Nephrektomie und der sogenannte Karnofsky Performance Status als Prognosefaktoren für den Krankheitsverlauf und die Überlebensrate.
„Das klingt kompliziert“, meinte Staehler, „aber im Grunde reichen die Nephrektomie, der Karnofsky Performance Status und der niedrige Hämoglobinwert zu einer vorläufigen Risikobewertung.“ Und diese sind leicht abschätzbar.
Für Loidl ist in der Therapie des mRCC Sunitinib das Mittel der ersten Wahl. Bei schlechter Prognose konnte Temsirolimus seine Wirksamkeit in einer Studie belegen, in der das mittlere Überleben von 1,9 auf 3,7 Monate verdoppelt wurde. Loidl: „Diese Zahlen erschrecken uns, aber die Patienten haben eine relativ gute Lebensqualität und sie sprechen auf die Therapie an, obwohl sie voller Metastasen sind.“
Interferon ist nicht neu, aber auch nicht sehr wirksam. Gemeinsam mit anderen Mitteln kommt es trotz der Nebenwirkungen weiterhin zum Einsatz. Nicht zuletzt in Kombination mit Bevacuzimab. Diese Kombination zeigte, so Loidl, unabhängig von der Prognose der Patienten Wirkung.

Nebenwirkungen und Maßnahmen dagegen

Die Wirkung hat allerdings auch ihren Preis. Eine Arbeitsgruppe der Universität Greifswald in Deutschland untersuchte das Nebenwirkungspotenzial der Multikinase-Inhibitoren und kam auf ähnliche Werte, wie sie auch in der Literatur, speziell bei Dr. Robert Motzer vom Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, zu finden sind.
Die häufigste Nebenwirkung ist Diarrhoe, die nicht selten schwere Ausmaße annehmen kann. Dr. Maik Pechoel von der Universität Greifswald empfahl in diesem Fall eine Dosisreduktion oder – bei schweren Fällen – eine Therapiepause sowie Loperamid, Tinctura opii und die frühzeitige parenterale Zufuhr von Flüssigkeit und Elektrolyten. Zur Prophylaxe werden vor allem Patienten mit bestehenden Darmerkrankungen sehr engmaschig kontrolliert, und die Therapie mit einer niedrigen Dosierung begonnen.
Beim ebenfalls recht häufigen Hand-Fuß-Syndrom, das für Patienten sehr unangenehm sein kann, führt eine Dosisreduktion sehr schnell zum Erfolg. Weitere Maßnahmen sind harnstoffhaltige Externa, die auch in der Prophylaxe eingesetzt werden können, und bei schweren Verläufen Kortikosteroide. Eine weitere prophylaktische Maßnahme ist das Vermeiden mechanischer Reizungen der betroffenen Gebiete, etwa durch sehr weiches und bequemes Schuhwerk.
Die vor allem bei Sunitinib auftretende Hypothyreose kann mit L-Thyroxin behandelt werden. Eine Dosisreduktion ist hier nicht notwendig. „Uns fiel auf“, sagte Pechoel, „dass die Eintrittsdauer dieser Nebenwirkung sehr prolongiert ist. Sie lag im Schnitt bei 50 Wochen.“ Folglich empfiehlt er bei langfristiger Therapie alle ein bis zwei Zyklen eine TSH-Kontrolle.
Eine weitere, klinisch relevante Nebenwirkung ist die hämatotoxische Wirkung der Multikinase-Inhibitoren. Sowohl Anämien, Neutropenien als auch Thrombopenien wurden beobachtet.
Pechoel erinnerte allerdings daran, dass auch die „alten“ Medikamente alles andere als nebenwirkungsfrei waren und dass die Ansprechraten der neuen Mittel sehr ermutigend seien.
„Unter Beachtung des Nebenwirkungspotenzials stellen die Multikinase-Inhibitoren eine vielversprechende Option in der Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms dar“, schloss er seinen Vortrag.

 Therapien

Unerwünschte Effekte – kein Marker für Wirksamkeit

Da bei manchen EGF-Inhibitoren, etwa Cetuximab, die Nebenwirkungen sowohl mit der Dosis als auch mit dem Ansprechen auf die Therapie und die Überlebenszeit korrelieren, untersuchte Dr. Nicolas Haseke, Urologische Klinik d. Univ. München-Großhadern, ob sich eine solche Korrelation auch bei der Therapie des mRCC mit Sorefanib fände. Leider konnte diese – für den Therapeuten bequeme – Korrelation jedoch nicht festgestellt werden. Zwar traten bei partieller Remission überdurchschnittlich häufig Diarrhoe, Pruritus und Fatigue auf, aber in der unvariaten Analyse zeigte sich kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Ansprechen der Therapie und den Nebenwirkungen.

First-Line-Therapie: Skalpell

Um festzustellen, welches Mittel bei welcher Karzinomvarietät die beste ist, fehlen noch viele Daten und vor allem Vergleichsstudien. Bei allen Neuerungen fehlt auch weiterhin ein Mittel, das komplette Remissionen erreichen kann. Daher sind sich die Experten einig, dass die chirurgische Therapie grundsätzlich immer noch die erste Wahl in der Therapie des Nierenzellkarzinoms bleibt.

Livia Rohrmoser, Ärzte Woche

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