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Innere Medizin 21. Februar 2006

Diabetesbehandlung bei Hepatopathie

Eine nichtalkoholische Fettlebererkrankung findet sich bei bis zu 50 Prozent der Typ-2-Diabetiker, wobei davon ungefähr die Hälfte eine Steatohepatitis und bis zu 20 Prozent eine Zirrhose entwickeln. Das Risiko für ein hepatozelluläres Karzinom ist bei Diabetikern ungefähr vierfach höher.

Bei der Kombination Diabetes und Hepatopathie ist auch der oft reduzierte Ernährungs­zustand zu beachten. So muss auf eine ausreichende kalorische Zufuhr, allerdings auch in diesem Fall unter Meiden rasch resorbierbarer Kohlenhydrate, geachtet werden. Der „hepatogene“ Diabetes ist vor allem durch eine ausgeprägte postprandiale Hyperglykämie und Insulinresistenz gekennzeichnet, andererseits durch ein deutlich erhöhtes Hypoglykämie-Risiko. Dieses erklärt sich aus der verminderten hepatischen Insulinextraktion, dem verminderten Leber-Glykogen und der gestörten Glukagon-Gegenregulation. Aggraviert wird es durch Alkoholkonsum. Bei der Gabe von Insulinsekretagoga bzw. bei Insulintherapie muss das höhere Hypoglykämie-Risiko bedacht werden.

Auf Metabolisierung achten

Bei Einsatz von Medikamenten ist auf die Metabolisierung und eine mögliche Hepatotoxizität zu achten. Der Insulinsensitizer Troglitazon wurde im Jahr 2000 wegen eines erhöhten Risikos für Entwicklung eines Leberversagens vom Markt genommen. Zur oralen Diabetestherapie ist generell anzumerken, dass bei fast allen Medikamenten eine schwere Lebererkrankung eine Kontraindikation darstellt und dass keine entspre­chenden klinischen Studien oder evidenzbasierten Empfehlungen vorliegen. Bei Acarbose wurde selten von einem reversiblen Anstieg der GPT oder einer Cholestaseentwicklung berichtet, für Miglitol finden sich keine Berichte über eine Verschlechterung der Leberfunktion. Alpha-Glukosidasehemmer stellen somit bei wenig ausgeprägter Hyperglykämie eine Therapieoption dar. Für Repaglinid, das hauptsächlich durch die Leber eliminiert wird, zeigte eine Parallelgruppenuntersuchung, dass bei Hepatopathie die maximale Konzentration und Verweildauer deutlich erhöht sind, weswegen hier bei der Dosierung Vorsicht geboten ist.

Frühe Insulintherapie

Bei den Sulfonylharnstoffpräparaten wurde vor allem bei Einsatz alter Präparate gelegentlich eine Verschlechterung der Leberfunktionsparameter und Entwicklung einer Cholestase gese­hen. Bei Verwendung moderner Präparate wie Gliclazid oder Glimepyrid sind selten Leberfunktionsveränderungen beschrieben und auch das Hypoglykämierisiko ist deutlich niedriger; dies trifft besonders bei Glicazid MR zu, bei dem auch keine aktiven zirkulierenden Metaboliten nachgewiesen wurden. In einer retrospektiven Kohortenanalyse in den USA wurde die Inzidenz schwerer akuter Le­berveränderungen bei Patienten unter antidiabetischer Therapie untersucht. Diese lag nach Korrektur auf Alter und Geschlecht per 1.000 Patientenjahren bei 0,15 für Insulin, 0,12 für Metformin, 0,08 für Sulfonylharnstoffe und ledig­lich bei 0,1 für Troglitazon. In einer prospektiven Untersuchung aus England wurde die Häufigkeit der Entwicklung einer medikamentös induzierten Hepatopathie bei Diabetikern untersucht und eine relativ hohe Inzidenz von 5 per 10.000 Patientenjahren gefunden, wobei jedoch die Inzidenz bei nur 0,2 per 10.000 Patientenjahren für orale Antidiabetika lag. Bei den Insulinen, insbesondere auch bei den neuen Analoga, feh­len ebenfalls kontrollierte Untersuchungen bei Patienten mit He­patopathie. Aufgrund der Studien und der breiten Anwendung ist bei Beginn einer Insulintherapie nicht mit einer Veränderung der Leberfunktionsparameter zu rechnen; in kleinen Studien wurden auch keine wesentlichen Unterschiede im Konzentrationsverlauf bei eingeschränkter Leberfunktion beschrieben. Hier gilt, wie gene­rell, die Empfehlung mit möglichst niedriger Dosis zu beginnen und dann anhand der Blutzuckerverlaufskurven individuell zu titrieren. Gerade bei einer Hepatopathie ist oft der frühzeitige Beginn mit einer Insulintherapie emp­fehlenswert. Für Pio- und Rosiglitazon wurde seit ihrem Einsatz 1999 kein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines Leberversagens beschrieben. Eine regelmäßige Überwachung der Leberparameter ist nicht mehr vorgeschrieben. Ganz im Gegen­teil zählen die Glitazone heute, ­ebenso wie auch Metformin, bei der Fettlebererkrankung zu potenziellen zukünftigen Therapieoptionen. Metformin sowie Pio- und Rosiglitazon führten bei Patienten mit Fettlebererkrankung in Pilotstudien zu einer Reduktion bis Normalisierung der Leberparameter, zu einer Verminderung von Lebervolumen und Fettgehalt in MR-Untersuchungen, sowie zum Teil auch zu einer Verbesserung der histologischen Ergebnisse aus Biopsien. Trotz dieser viel versprechenden ersten Daten sind jedoch randomisierte, kontrollierte Studien bei einer großen Fallzahl notwendig, bevor hier eine umfassende Beurteilung möglich ist.

Literatur bei der Verfasserin
Univ.-Prof. Dr. Alexandra Kautzky-Willer
Universitätsklinik für Innere Medizin III, Klinische
Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel,
Medizinische Universität Wien

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