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Innere Medizin 21. Februar 2006

Viel Spannendes in der Insulin-Pipeline

Eine gute glykämische Kontrolle, die Vermeidung von Hyper- und Hypoglykämien sowie eine Reduktion der Spätkomplikationsrate bei diabetischen PatientInnen kann heute mit Insulinanaloga erreicht werden. Neue Substanzen, die zusätzlich das Gewicht reduzieren und Insulinapplikationen, wie die Inhalation, wurden im Rahmen eines im europäischen Jahr des Diabetes von Novo Nordisk veranstalteten „Diabetes-Dialogs“ Ende Jänner vorgestellt und diskutiert.

Insulinanaloga gelten heute in der Behandlung des Typ-1-Diabetikers als Goldstandard in der Basis-Bolus-Therapie, in der funktionellen Insulintherapie und der Insulinpumpentherapie. „Beim Typ-2-Diabetiker setzen wir Insulinanaloga in Kombination mit oralen Antidiabetika ein, dazu natürlich ebenfalls in der Basis-Bolus-Therapie und der funktionellen Insulintherapie“, fasste die Präsidentin der Österreichischen Diabetes Gesellschaft (ÖDG), Prof. Dr. Monika Lechleitner, Leiterin der Abteilung Innere Medizin am Landeskrankenhaus Hochzirl, die Anwendungsgebiete der Insulinanaloga in ihrem Vortrag beim „DiabetesDialog“ der Firma Novo Nordisk zusammen.

Die Kurzwirksamen

Kurz wirksame Insulinanaloga, wie etwa Insulin Aspart (NovoRapid®), haben die Insulinkurve an die physiologische Insulinverfügbarkeit angepasst, was die Lebensqualität für die betroffenen Patienten erheblich verbessert hat, da kein Spritz-Ess-Abstand mehr notwendig ist. Auch die Hypoglykämien, insbesondere nächtliche Hypoglykämien werden unter kurz wirksamen Analoga deutlich reduziert, wie die Gegenüberstellung einer europäischen mit einer amerikanischen Studie zeigt 1. „Unter Insulin Aspart betrug die Hypoglykämierate in der europäischen Studie acht Prozent, unter Normalinsulin lag sie bei elf Prozent“, erklärte Lechleitner. „Die amerikanische Studie zeigte unter Insulin Aspart eine Hypoglykämierate von nur vier Prozent gegenüber acht Prozent in der Gruppe, die Normalinsulin erhielt.“ (s. Abb. 1). Auch die Patientenzufriedenheit unter kurz wirksamen Insulinanaloga, das zeigt sich im klinischen Alltag, ist sehr gut.

Die Langwirksamen

Im Vergleich zu NPH-Insulin beträgt die Wirkdauer von Insulindetemir (Levemir®) 16 bis 18 Stunden. In der Dosis-Wirkungsbeziehung besteht unter diesem lang wirksamen Analogon eine nur geringe inter- und intraindividuelle Variabilität. „Das ist für uns im klinischen Alltag natürlich besonders wichtig“, hielt Lechleitner weiter fest. „Im Vergleich dazu kommt es unter NPH-Insulin und Insulin nach wie vor zu großen Schwankungen.“ Ebenso wie bei den kurz wirksamen Insulinanaloga treten unter den lang wirksamen Insulinen Hypoglykämien deutlich seltener auf. So zeigt eine Untersuchung von De Leeuw et al2, die 2005 in Diabetes, Obesity & Metabolism publiziert wurde, unter Detemir im Vergleich zu NPH Insulin eine um 32 Prozent geringere Rate an nächtlichen Hypoglykämien (s. Abb. 2). Auch die Gewichtsveränderung, die bei Typ-2-Diabetes immer eine Rolle spielt, ist unter Insulin Detemir im Vergleich zu NPH-Insulin deutlich verringert.

Die Mischinsuline

Vorteile sieht Lechleitner auch für die Anwendung von Misch­analoga, wie NovoMix30®. Nicht zuletzt im Vergleich mit anderen Mischinsulinen schneidet dieses Präparat sehr gut ab: „Eine rezente österreichische Studie3 an 177 Typ-2-Diabetikern, die entweder mit Novomix30® (Biaspart) bzw. Mixtard30® (biphasisches humanes Insulin) behandelt wurden, konnte unter NovoMix30® eine deutlich bessere postprandiale Hyperglykämiekontrolle zeigen als unter Mixtard30® (s. Abb. 3).

Wo liegen die Probleme?

Auf neue Substanzen in der Therapie des Typ-2-Diabetes konzentrierte sich der Vorstand der 2. Medizinischen Abteilung am Krankenhaus Rudolfstiftung Prof. Dr. Gunther Schernthaner in seinem Vortrag. „Wir erreichen mit den uns zur Verfügung stehenden Medikamenten derzeit noch lange keine Normoglykämie. Die Monotherapie hat nur einen limitierten Effekt auf die Senkung des HbA1c-Wertes. Und wir haben mit Insulin und Sulfonylharnstoffen natürlich weiterhin ein Hypoglykämierisiko“, umriss Schernthaner die derzeitige Lage. Nicht vergessen dürfe man gerade beim Typ-2-Diabetiker auch die Gewichtsproblematik.

Neue „alte“ Substanzen

Gleich mehrere dieser Probleme könnte eine Substanz lösen, die zwar schon seit 70 Jahren bekannt ist, aber erst seit Mitte der 90er Jahre des 20. Jahrhunderts intensiv beforscht wird. „GLP-1 stimuliert die Insulinsekretion glukoseabhängig, stimuliert die Betazellfunktion und senkt die Glukagonsekretion“, fasste Schernthaner die wichtigsten Vorteile dieses Insulin-Inkretins zusammen. Zudem verzögert die Substanz die Magen­entleerung, vermindert die Nahrungsaufnahme und reduziert das Körpergewicht. Natürliches GLP-1 hat allerdings eine extrem kurze Halbwertszeit von rund zwei Minuten. Erst die Entwicklung eines GLP-1-Analogons ermöglicht nunmehr den Einsatz in der Therapie des Typ-2-Diabetes. Eine der Substanzen, die sich derzeit in Erprobung befinden, ist Liraglutide von Novo Nordisk. Die Halbwertszeit dieses GLP-1-Analogons liegt bei 12 bis 15 Stunden, die Bioverfügbarkeit bei 55 Prozent.

Keine Hypoglykämien

„Liraglutide senkt den Blutzu­ckerspiegel glukoseabhängig“, erläuterte Schernthaner weiter. „Das bedeutet, dass es unter dieser Therapie praktisch nicht zu Hypoglykämien kommen kann.“ Eine Studie von Madsbad et al. verglich etwa das Standardmedikament Glimepiride mit Liraglutide4 an 193 Typ-2-Diabetikern über 12 Wochen. „Im Ergebnis kam es unter Glimepiride zu Hypoglykämien in einem Ausmaß von 15 Prozent auf, in der Liraglutide-Gruppe waren es dagegen nur 0,7 Prozent“, hielt Schernthaner weiter fest. Im Tierversuch an Ratten und Mäusen konnte Liraglutide zudem eine Zunahme der Betazellenmasse induzieren. Insgesamt sieht Schernthaner in dieser Substanz viel Potenzial: „Liraglutide erhöht die Insulin- und senkt die Glukagonsekretion. Es hat einen raschen und anhaltenden glykämischen Effekt und positive Auswirkungen auf das Gewicht der Patienten“, fasste der Diabetologe abschließend zusammen.

Insulin inhalieren

Eine neue Applikationsform für Insulin stellte abschließend Prof. Dr. Thomas Pieber von der Medizinischen Universitätsklinik Graz vor. „Versuche, Insulin über Inhalation zuzuführen, hat es zwar bereits in den 20er-Jahren des letzten Jahrhunderts gegeben, sie wurden mangels Erfolg allerdings bald wieder eingestellt“, erklärte Pieber in seinem Vortrag. So galt lange Zeit die Partikelgröße der zu inhalierenden Substanz als großes Problem: „Sind die Insulinpartikel zu groß, bleiben sie im tracheoalveolaren Bereich liegen“, sagte Pieber. „Erst eine Partikelgröße zwischen einem und drei Mikrometer er­reicht auch die tiefe Lunge.“ Auch das Atemzugsvolumen und die Flussrate spielen eine große Rolle. Ein von Novo Nordisk entwickeltes Gerät, das AERx® Insulin Diabetes Management System (Aerx® iDMS) konnte in Studien nunmehr eine effektive Blutzuckerkontrolle zeigen. Die Ergebnisse lassen durch­aus einen Vergleich mit subkutan injiziertem Insulin zu: „Eine Studie von Hermansen et al. wies ­nach, dass sich die HbA1c-Werte sowohl bei Patienten, die Insulin mittels Aerx® iDMS inhaliert hatten, als auch bei jenen, die s.c. injizierten, etwa gleich stark verbesserten“, erläuterte Pieber. „Der morgendliche Nüchternblutzucker war bei jenen Patienten, die inhaliert hatten, sogar etwas niedriger als in der Gruppen mit dem s.c. injizierten Insulin.“

Hohe Sicherheit

Derzeit laufen Langzeitstudien zur Sicherheit und Verträglichkeit des inhalierbaren Insulins. Erste Ergebnisse zeigten keine Mitogenität. Bisher wurden auch keine negativen Auswirkungen etwa bei Asthma-PatientInnen, die das inhalierbare Insulin testeten, fest­gestellt. „Es wurden keine Asthmaanfälle ausgelöst, auch die Hyperreaktivität der Atemwege der Studienteilnehmer erhöhte sich ­nicht“, fasste Pieber zusammen.

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1) Home PD, et al.; Diabetic Med 2000;17: 762-770 ; Raskin PH, et al. Diab Care 2000; 23:583-588
2) De Leeuw I et al.; Diab, Obes & Metab 2005;7:73-82
3) Abrahamian et al., Horm Metab Res 2005
4) Madsbad et al.; Diabetes Care 2004; 27: 1335-42

Sabine Fisch, Ärzte Woche 14/2001

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