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Innere Medizin 21. Februar 2006

Die Leber im Fokus der Diabetologen

Lange Zeit wurde sie in ihrer klinischen Bedeutung unterschätzt und unterdiagnostiziert. In den letzten Jahren ist die Fettlebererkrankung beim Diabetiker aufgrund ihrer zunehmend erkannten prognostischen Relevanz und neuer therapeutischer Optionen ins Blickfeld von Diabetologen und Hepatologen gerückt.

Die nichtalkoholische Fettleber kann als die hepatologische Manifestation des metabolischen Syn­droms betrachtet werden und umfasst ein Krankheitsspektrum, das von der blanden Steatose über die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) bis hin zur Leberzirrhose mit ihren Komplikationen – einschließlich Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) – reicht (Abb. 1). Dies erklärt auch das drei- bis vierfach erhöhte Risiko für ein hepatozelluläres Karzinom beim Diabetiker. Während in der normalgewichtigen Bevölkerung mit einer Steatoserate von ca. 20 Prozent und einer Prävalenz der NASH von zwei bis drei Prozent zu rechnen ist, findet sich bei etwa 50 bis 75 Prozent der Diabetiker eine Steatose, wobei über hohe NASH-Raten von 28 bis 55 Prozent berichtet wird.

Diagnostik und Differenzialdiagnose

Die Diagnose der nichtalkoholischen Fettleber beruht aufgrund der erhöhten Echodichte in der Sonographie und einer Erhöhung der Leberfermente, insbesondere der Gamma-Glutamyltranspeptidase (GGT) (Abb.1). Bei NASH kommt es zur Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (ALT), wobei auch trotz histologisch nachweisbarer Entzündungsaktivität normale Transaminasen beobachtet werden können. Umgekehrt können auch reine Steatosen gelegentlich deutlich erhöhte ALT-Werte aufweisen. Die Diagnose einer NASH kann daher nur mittels Leberbiopsie und Leberhistologie verlässlich gestellt werden (Abb. 1). Diese zeigt die typische Ballonierung der Hepatozyten mit Mallory-Körpern, Leberfibrose und Infiltration mit neutrophilen Granulozyten. Bei der Leberzirrhose kommt es im Routinelabor neben einer Thrombopenie meist zu einer Umkehrung des De-Ritis-Quotienten (AST höher als ALT); auch hier ist die Diagnose in erster Linie histologisch zu stellen. Die differenzialdiagnostische Abgrenzung vom Alkoholmissbrauch ist oft schwierig und beruht auf einer eingehenden Anamnese, Laborparametern (fluktuierende GGT, erhöhtes MCV und CDT bei Alkoholkonsum), wobei ein Alkoholkonsum von weniger als 20 bis 30 Gramm pro Tag zu fordern ist. Auch bei diesen Mengen ist jedoch Alkohol als pathogenetischer Kofaktor möglich, zumal alkoholische Getränke wichtige Kalorienträger darstellen und bei Vorliegen einer Leberverfettung und Adipositas die Alkoholhepatotoxizität erhöht ist (Übergewicht von zehn Prozent erhöht das Risiko einer alkoholischen Leber­erkrankung um das Zwei- bis Dreifache). Von manchen (vorwiegend nord­amerikanischen) Autoren wird daher ein Alkoholkonsum von weniger als 40 Gramm pro Woche gefordert, was für österreichische Verhältnisse kaum praktikabel sein dürfte. In der klinischen Praxis sind die Grenzen zwischen alkoholischer und nichtalkoholischer Fettleber oft unscharf. Weiters sollte bedacht werden, dass andere Lebererkrankungen ebenfalls das sonographische Bild einer Steatose verursachen können. Aus diesem Grunde sollte als differentialdiagnostisches Minimalpaket auch der Eisenstatus (Transferrinsätigung, Ferritin), das HBs-Antigen und der HCV-Antikörper zum Ausschluss einer Hämochromatose bzw. Virushepatitis bestimmt werden. Beide Erkrankungen sind auch gehäuft mit Diabetes assoziiert. Die Langzeitprognose der nichtalkoholischen Fettleber ist im Gegensatz zur alkoholischen Fettleber günstig, die Lebenserwartung ist mit der Normalbevölkerung vergleichbar. Dennoch entwickeln ein bis drei Prozent der Patienten innerhalb von zehn Jahren eine Leberzirrhose. Dem gegenüber hat die alkoholische Fettleber eine bekannterweise schlechtere Prognose, hier entwickeln ca. 20 Prozent der Patienten innerhalb von zehn Jahren eine Leberzirrhose.

Erhöhte Zirrhoserate

Bei Vorliegen einer NASH ist das Zirrhoserisiko wesentlich höher. Dieses dürfte bei 20 bis 25 Prozent innerhalb eines Beobachtungszeitraumes von acht bis zehn Jahren liegen (Abb. 1). Diese Zirrhoserate ist daher durchaus mit der bei anderen chronischen Hepatopathien, wie chronischer Hepatitis C, chronischer Hepatitis B und Hämochromatose, vergleichbar. Die NASH kann trotz der beträchtlichen Komorbidität dieser Patienten eine prognostisch limitierende Erkrankung darstellen, zumal elf Prozent der Patienten mit NASH innerhalb eines achtjährigen Beobachtungszeitraumes an leberbezogenen Komplikationen versterben. Aus hepatologischer Sicht bedarf daher vor allem die NASH einer Therapie. Laut der Verona-Diabetes-Studie war die standardisierte Mortalitätsrate durch Leberzirrhose sogar höher als die durch kardio­vaskuläre Erkrankungen (2,5- vs. 1,5-fach). Weiters haben rezente Studien bei Diabetikern ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen bei Vorliegen einer Fettleber gezeigt.

Stufenweise Therapie

Die Therapie erfolgt stufenweise, wobei bei einer reinen Fettleber meist Lebensstilmodifikationen ausreichen (Abb. 2). Diätberatung und körperliche Aktivität stellen die Basis jeglicher therapeutischer Interventionen dar. Es ist dabei eine langsame Gewichtsabnahme von 0,5 bis ein Kilo pro Woche anzustreben; rasche Gewichtsabnahmen bergen über die damit verbundene Fettsäurenanflutung in der Leber sogar das Risiko, eine NASH auszulösen bzw. zu verschlechtern. Selbst eine geringe Gewichtsreduktion im Ausmaß von fünf Kilo führt zu einer Besserung von Labor und Leberhistologie (inkl. Fi­brose bei Vorliegen der NASH). Weiters besteht die Möglichkeit einer medikamentösen Therapie mit Glitazonen und Metformin, welche neben einer positiven Beeinflussung der Insulin-Resistenz auch antiinflammatorische und antifi­brotische Effekte haben. Aus rein hepatologischer Indikation bedarf nur die NASH, nicht aber die reine Steatose ohne entzündliche Veränderungen einer medikamentösen Therapie. Es ist jedoch zu bedenken, dass beim Diabetiker die Gabe von Glitazonen und/oder Metformin ohnehin aus primär diabetologischer Indikation erfolgt. Die Zahl der bisher behandelten Patienten ist jedoch äußerst gering, wobei in den bisherigen NASH-Studien interessanterweise vorwiegend Nichtdiabetiker behandelt wurden. Das hepatotoxische Potenzial von Glitazonen dürfte in erster Linie auf Troglitazon zutreffen, welches aufgrund des unakzeptabel hohen Risikos eines fulminaten Leberversagens vom Markt genommen wurde. Über Rosiglitazon und Pioglitazon liegen zwar bereits ebenfalls Berichte über medikamentös-toxische Nebenwirkungen inklusive Leberversagen vor, jedoch ist hier die Inzidenz wesentlich niedriger als bei Troglitazon.

Risikofaktor Steroide

Die gleichzeitige Verabreichung von Steroiden dürfte dabei einen Risikofaktor für die Hepatotoxizität durch Glitazone darstellen. Metformin weist ein günstigeres hepatologisches Sicherheitsprofil auf, Lactatacidosen wurden bei den bisher behandelten Patienten mit NASH nicht beobachtet. Eine weitere medikamentöse Therapieoption stellt die Gabe des Pankreaslipasehemmers Orlistat dar. Pilotstudien haben positive Effekte von Angiotensin(AT2)-Rezeptorantagonisten wie Losartan (AT2-Rezeptoren auf hepatischen Stellatzellen) und Pentoxifyllin (TNF-Antagonist) in der NASH-Therapie gezeigt, wobei diese Daten noch durch größere Studien erhärtet werden müssen. Die Gabe von Antioxidantien wie Vitamin E, N-Actelycystein und Betain hat keinen gesicherten Nutzen in der Therapie der NASH. Die Therapie mit Ursodeoxycholsäure konnte in der bislang größten NASH-Studie (126 PatientInnen) keine Besserung der Leberfermente und Leberhistologie im Vergleich zu Placebo und Diät erzielen. Statine führen zwar zu keiner Verbesserung der NASH, sind jedoch bei Vorliegen einer Fettleber zumindest mit keinem erhöhten Hepatotoxizitäts-Risiko im Vergleich zum Lebergesunden behaftet. Bei Patienten mit morbider Adipositas (die sehr häufig eine NASH bzw. höhergradige Leberfibrose aufweisen) führen chirurgische Maßnahmen wie Gastric Banding neben der Gewichtsabnahme auch zu einer Verbesserung der Leberhistologie. Bei Vorliegen einer dekompensierten Leberzirrhose besteht die Möglichkeit der Lebertransplantation, wobei hier in erster Linie kardiovaskuläre Begleiterkrankungen (wie etwa KHK) oft einen limitierenden Faktor darstellen können.

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Literatur beim Verfasser:
Univ.-Prof. Dr. Michael Trauner
Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie
Medizinische Universitätsklinik Graz

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