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Innere Medizin 19. Jänner 2006

Die Zukunft im Management der PAH

Der Lungenhochdruck ist erst innerhalb der letzten Jahre stärker in den Fokus des wissenschaftlichen und klinischen Interesses gerückt. Neue Diagnose- und Therapiemöglichkeiten haben auch bei den niedergelassenen Ärzten zu einer gesteigerten Sensibilisierung für diese Erkrankung geführt.

Wie die rezente Forschung gezeigt hat, ist in Gefäßen von Patienten mit PAH als früheste Störung eine endotheliale Dysfunktion nachweisbar. Zu den dokumentierten pathologischen Veränderungen zählt eine verminderte Produktion von vasodilatierenden und antiproliferativen Substanzen wie Prostacyclin und Stickstoffmonoxid (NO). Die Zukunft der PAH-Therapie liegt in der Erweiterung der Indikationen, der Verbesserung von Therapiemodalitäten und in der Entwicklung neuer Wirkstoffe.

PAH führt zu Herzinsuffizienz

Die pulmonale arterielle Hypertonie ist durch eine progrediente Erhöhung des pulmonalarteriellen Druckes (PAP) und des pulmonalen Gefäßwiderstandes (PVR) gekennzeichnet, die schließlich in eine Rechtsherzinsuffizienz münden. Erste Symptome pulmonaler Hypertonie sind häufig Belastungsdyspnoe, Leistungsinsuffizienz und Synkopen. In der Echokardiographie findet sich eine isolierte Dilatation des rechten Ventrikels. Eine frühzeitige Diagnosestellung ist für eine optimale Versorgung der Patienten mit Lungenhochdruck essenziell. „Gemeinsam ist allen Formen der PAH, dass sie zur Vasokonstriktion und zum Remodeling der Pulmonalgefäße führen“, fasste Prof. Dr. Ralf Ewert, Zentrum für Innere Medizin, Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald, wichtige pathophysiologische Aspekte zusammen: „Auf der Suche nach verantwortlichen Pathomechanismen fand sich der Genotyp Locus 2q33 mit Effekten auf Thrombozyten, Endothel, glatte Muskulatur und Adventitia. Durch die Dysbalance zwischen Thromboxan- und Prostacyclin-Metaboliten kommt es bei der PAH zu einer Störung der dilatativen Mechanismen. Die Erkrankung wird häufig zusätzlich durch eine In-situ-Thrombose der kleinen Lungenarterien verschlimmert.“ Störungen der Endothelfunktion umfassen vor allem eine Verminderung von NO und PGI2 sowie eine Erhöhung von Endothelin, VEGF, Interleukinen und Oxidanzien. Endothelin (ET) vermittelt als wichtiger pathophysiologischer Mediator seine Wirkungen über zwei Rezeptoren. Jeder Rezeptor übernimmt in der Krankheitssituation ähnliche, jedoch je nach Lokalisation unterschiedliche Funktionen. ETA fördert die Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen der Pulmonalarterie, aktiviert Entzündungsprozesse und vermittelt Vasokonstriktion. ETB ist bei vaskulären Erkrankungen überwiegend an kardialen Fibroblasten hochreguliert, aktiviert ebenfalls Entzündungsprozesse und fördert die Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen. Im Rahmen der PAH vermittelt Endothelin verschiedene deletäre Wirkungen: Hypertrophie, Zellproliferation, Fibrose, Vasokonstriktion und Aktivierung von Entzündungsprozessen. Die Ausprägung der Expression von Endothelin-Rezeptoren korreliert mit den hämodynamischen Werten, wobei zwischen ETA-Rezeptoren und ETB-Rezeptoren ein „cross-talk“ besteht. Prof. Dr. Horst Olschewski, Abteilung Pneumologie, Medizinische Universität Graz: „Die pulmonale Hypertonie kann als primäre Form ungeklärt bleiben oder bei primärer Obliteration bei Lungenembolien, mechanischem Stress infolge von Herzvitien und Inflammation, die bei Kollagenosen, dem Toxic-Oil-Syndrom und entzündlichen Lungenerkrankungen sekundär auftritt, als sekundäre Form in Erscheinung treten. Auch die ­hypoxische pulmonale Vasokon­striktion, zu der es bei chronisch obstruktiven und bei interstitiellen Lungenerkrankungen kommt, sowie Auslöser eine Leberzirrhose, Appetitzügler und Amphetamine, oder HIV- bzw. HCV-Infektionen müssen bedacht werden. Eine primäre pulmonale Hypertonie, die sporadisch oder familiär auftritt, ist dagegen relativ selten.“

PAH als „VIP-Mangelsyndrom“

Dr. Bernhard Burian, Abteilung Pneumologie, Medizinische Universitätsklinik IV, AKH Wien, berichtete über den Einsatz des Vasoaktiven Intestinalen Peptids (VIP) bei PAH, der an seiner Abteilung erforscht wird. Das VIP führt bei einer mehrmals täglich durchgeführten Inhalation zu einer Vasodilatation und Bronchodilatation sowie zu einer Verminderung der Entzündung, Proliferation und Aktivierung von Thrombozyten. VIP zeigt zusätzlich immunmodulatorische Effekte, bindet sehr gut in der Lunge und nur wenig in Herz und Leber. Bei Patienten mit PAH liegt ein „VIP-Mangelsyndrom“ vor.

Pilotstudien geplant

Man unterscheidet drei VIP-Rezeptoren, wobei VPAC-2 vor allem in den kleinen pulmonalen Widerstandsgefäßen bei PAH deutlich hochreguliert ist. In einer Pilotstudie im Wiener AKH zeigte sich bei acht Patienten nach drei Monaten unter einer VIP-Inhalation eine dosisabhängige Abnahme des pulmonalarteriellen Druckes (PAP) im Mittel von 69 auf 46 mmHg und eine Zunahme des Cardiac Output (CO) von 4,7 auf 6,4 L/min. Für COPD-Patienten mit pulmonaler Hypertonie ist eine Phase II-Pilotstudie geplant, an der insgesamt 60 Patienten im Alter zwischen 40 und 70 Jahren teilnehmen sollen. Durch eine regelmäßige VIP-Inhalation soll die bei COPD deutlich beeinträchtigte pulmonale Zirkulation verbessert werden. Olschewski möchte in der Ärzteschaft und in der Bevölkerung eine größere „Awareness“ für die pulmonale Hypertonie schaffen sowie zusätzlich bessere diagnostische Tests, denn bei den meisten Patienten liegt zum Zeitpunkt der Diagnose bereits ein Stadium der NYHA-Klasse III vor. Da bei der pulmonalen Hypertonie pathophysiologisch in erster Linie Strukturen der Lunge betroffen sind, sollte die schwierige Diagnostik und komplexe Therapie in den Händen erfahrener Pneumologen bleiben. Gegenwärtig sind die therapeutischen Möglichkeiten laut Olschewski noch nicht ausreichend gut wirksam, sodass es dringend notwendig ist, Therapiemodalitäten zu verbessern, Indikationen zu erweitern und neue Medikamente einzuführen.

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