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Innere Medizin 19. Jänner 2006

Fettleber: Ein praxisrelevantes Problem

Bei adipösen PatientInnen ist in rund 75 Prozent mit einer Fettleber zu rechnen und in zehn bis 30 Prozent mit einer nicht-alkoholischen Fettleberhepatitis (NASH), so Prim. Doz. Dr. Christian Datz, Leiter der Internen Abteilung am KH Oberndorf bei Salzburg. Obwohl eine NASH progredient verlaufen und zum Tod der Patienten führen kann, werde die Erkrankung derzeit nicht sonderlich ernst genommen, so der Experte im Gespräch mit der ÄRZTE WOCHE.

Bei der Fettleber kommt es zu einer Akkumulation von Triglyzeriden in den Hepatozyten. Wenn der Fettgehalt der Leber mehr als fünf Prozent, aber weniger als 33 Prozent beträgt, handelt es sich um eine geringgradige Steatose. Bei einem Fettgehalt von bis zu 66 Prozent spricht man von einer moderaten, darüber von einer hochgradigen Steatose. Für das komplexe Geschehen im Rahmen einer Fettleberhepatitis – Ballonierung der Leberzellen, gemischtzelliges Infiltrat (neutrophile Granulozyten und Lymphozyten), Mallory-Körperchen und eine Fibrose unterschiedlichen Ausmaßes – gibt es nun ein neues Scoring-System. Dieses wurde erst kürzlich publiziert, aber noch nicht in größeren Studien validiert.

Was sind die häufigsten Ursachen für eine nicht-alkoholische Fettlebererkrankung?
Datz: Beim einzelnen Patienten ist die Ätiologie der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NASH) meist nicht genau bekannt. Auf jeden Fall stellt aber die NASH die häufigste Ursache für pathologische Leberwerte dar. Risikofaktoren sind vor allem das Metabolische Syndrom, eine Insulinresistenz, bestimmte Medikamente wie synthetische Östrogene, Amiodaron, Tamoxifen oder Steroide, längerfristige parenterale Ernährung, eine zu rasch durchgeführte Gewichtsreduktion sowie eine bakterielle Fehlbesiedelung des Dünndarms. Auch Chemikalien am Arbeitsplatz (Petrochemie) können eine Rolle spielen, wie eine 1999 in „Liver“ publizierte brasilianische Studie gezeigt hat. Als Arbeiter der Petrochemie von ihrem ursprünglichen Arbeitsplatz in die Administration versetzt wurden, hatte dies einen positiven Einfluss auf ihre Fettlebererkrankung.

Auf welche Weise kann eine zu rasche Gewichtsreduktion zu einer Fettlebererkrankung führen?
Datz: Einerseits kommt es beim Abnehmen zur Mobilisierung freier Fettsäuren aus dem viszeralen Fett, die direkt toxisch auf die Leber wirken. Bei älteren Methoden der chirurgischen Gewichtsreduktion könnte auch eine Rolle spielen, dass in ausgeschalteten Dünndarmschlingen die mukosale Permeabilität zunimmt und Toxine leichter in den Portalkreislauf eingeschleust werden.

Ist es richtig, dass in zunehmendem Ausmaß auch Kinder unter einer Fettleber leiden?
Datz: Ja, da die Prävalenz der Adipositas bei Kindern zunimmt, steigt auch die Zahl der Kinder mit dieser Lebererkrankung.

Auf welchen pathogenetischen Pfaden führt Übergewicht zur Entstehung einer Fettlebererkrankung?
Datz: An sich geht man bei der Fettlebererkrankung von einem Multi-Hit-Modell aus: Der erste Schlag ist die simple Steatose, der zweite „Hit“ erfolgt dann durch verschiedene Faktoren wie Insulinresistenz, abnorme Zytokinproduktion, Lipidperoxidation oder gesteigerte intestinale Resorption von Toxinen. Übrigens kommt es bei adipösen Frauen zu einer gesteigerten endogenen Ethanolproduktion und –resorption, was die Leber zusätzlich belasten kann. Das Bauchfett stellt eine wichtige Quelle für inflammatorisch wirkende Substanzen wie TNF-alpha oder Interleukine dar. IL-8 fördert sehr stark die Neutrophilen-Chemotaxis und steigert zudem die Peroxidation der Lipidmembranen, was zur Leberzellschädigung führt. Die Fettgewebsverteilung beeinflusst auch die Regulation der Synthese von Adiponektin, dem wichtigsten TNF-alpha-Antagonisten. Neben Adiponektin produzieren die Adipozyten weitere Adipokine wie Leptin und Resistin, zudem Angiotensinogen und Noradrenalin. Eine Imbalance in der Adipokinbildung spielt eine entscheidende Rolle bei der hepatischen Insulinresistenz, welche wiederum das Risiko für eine Fettlebererkrankung erhöht. Leptin aktiviert die Lebersternzellen (hepatic stellate cells) und fördert dadurch die Kollagensynthese. Freie Fettsäuren schädigen unter anderem die Mitochondrien und steigern die Betaoxidation in den Peroxisomen. Durch den oxidativen Stress wird die Fibroneogenese angekurbelt.

Wie häufig ist die Fettlebererkrankung?
Datz: Hier ist deutlich zwischen einer simplen Fettleber und einer eventuell progredient verlaufenden NASH mit entzündlichem und teilweise auch fibrotischem Geschehen zu unterscheiden. In der Allgemeinbevölkerung findet sich in rund 15 bis 25 Prozent eine Fettleber, eine NASH in rund drei Prozent. Allerdings handelt es sich hier um keine „saubere“ Epidemiologie, da die Zahlen nicht auf histologischen Daten beruhen. Bei adipösen Patienten ist sogar in rund 75 Prozent mit einer Fettleber zu rechnen, in zehn bis 30 Prozent mit einer NASH.

Wie hoch ist der Prozentsatz an Patienten, bei denen die Fettlebererkrankung zu Symptomen führt?
Datz: Je nach Studie sind 50 bis 100 Prozent der Patienten asymptomatisch. Die Symptome selbst sind uncharakteristisch: Müdigkeit, Druckgefühl im rechten Oberbauch und Leistungsverminderung. Das Druckgefühl ist auf meist auf eine Hepatomegalie zurückzuführen, die in 30 bis 75 Prozent der Fälle zu finden ist.

Welche therapeutischen Optionen gibt es?
Datz: Am wichtigsten ist sicher die Umstellung der Ernährungsgewohnheiten und die Gewichtsreduktion. Interessanterweise gibt es dazu relativ wenig Daten, diese belegen aber eindeutig, dass die genannten Maßnahmen einen außerordentlichen Erfolg haben – auch auf der histologischen Ebene. Hingegen liegen für die medikamentös induzierte Gewichtsabnahme keine adäquaten Daten vor. Ursodeoxycholsäure galt viele Jahre als große Hoffnung, eine letztes Jahr in „Hepatology“ publizierte Studie dämpfte jedoch die Euphorie. Bei Duodenaldivertikeln mit bakterieller Fehlbesiedelung gibt es Fallberichte über Erfolge durch eine antibiotische Therapie. Interessant ist, dass sich bei Zöliakie-Patienten mit erhöhten Leberwerten und sonografischen Zeichen einer Fettleber unter einer entsprechenden Diät diese Veränderungen wieder zurückbilden. Wirksam sind auch Metformin und Glitazone. Aus meiner Sicht stellen dabei die Glitazone die Medikamente der Zukunft für die Behandlung der Fettlebererkrankung dar. Derzeit liegen allerdings noch keine Daten aus großen randomisierten Studien vor, sodass sie für diese Indikation noch nicht zugelassen sind. Ich würde aber dennoch sagen, dass bei einem Diabetiker mit NASH Glitazone bereits heute die Mittel der Wahl sind. Eine Behandlung mit einem TNF-alpha-Hemmer ist derzeit schwer zu vertreten, auch zu Pentoxifyllin liegen noch zu wenig Daten vor. Die Anwendung von rekombinantem Adiponektin ist ein hochinteressanter Ansatz, derzeit ist diese Form der Therapie aber noch nicht etabliert. In denjenigen Fällen, in denen die Fettleber auf Medikamente zurückzuführen ist, besteht die Behandlung darin, diese abzusetzen.

Welche Rolle spielen Probiotika in der Behandlung der Fettlebererkrankung?
Datz: Probiotika können über die Veränderung der intestinalen Flora und die Stärkung der Barrierefunktion des Darmepithels positive Effekte entfalten.

Was liegt Ihnen zum Thema „Fettleber“ besonders am Herzen?
Datz: Ich würde mir wünschen, dass die NASH mehr ins Bewusstsein der Ärzteschaft rückt. Sie stellt die wahrscheinlichste Differenzialdiagnose erhöhter Leberwerte dar. Man sollte aber nicht vergessen, dass auch bei normalen Leberwerten im Ultraschall schwer wiegende Veränderungen gefunden werden können. Generell sollten bei adipösen Personen unauffällige Leberwerte mit anderen Augen gesehen werden. Eine Fibrose kann trotz fehlender biochemischer Entzündungsaktivität entstehen – die Leberwerte sind dann normal. Leider wissen wir über die Pathophysiologie und den natürlichen Verlauf der NASH noch viel zu wenig. In einer rezenten Arbeit der Mayo-Klinik hat sich gezeigt, dass die Mortalität bei Patienten mit NASH deutlich höher als in der Allgemeinbevölkerung ist. Am größten war in diesem Kollektiv das Risiko einer progredienten Lebererkrankung bei älteren Patienten mit Metabolischem Syndrom. Insgesamt benötigen wir sicherlich mehr Daten aus epidemiologischen Studien. Dass eine NASH potenziell progredient verlaufen kann, daran wird oft nicht gedacht. Manche Kollegen gehen davon aus, dass Patienten mit einem Metabolischen Syndrom und einer Fettlebererkrankung vor allem an kardiovaskulären Komplikationen sterben und die Lebererkrankung weniger relevant ist. Daten aus epidemiologischen Studien zeigen jedoch, dass die leberassoziierte Mortalität zumindest gleichbedeutend ist. Der Schweregrad der Lebererkrankung kann derzeit nur durch eine Biopsie beurteilt werden. Nur so lässt sich abschätzen, wie groß das Progressionsrisiko ist. Danach sollte sich die Intensität der Therapie richten.

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Dr. Peter Wallner, Ärzte Woche 32/2003

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