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Innere Medizin 16. Jänner 2006

Maßgeschneiderte Lipidtherapie

In den letzten Jahren ist es in der Lipidologie zu neuen Entwicklungen gekommen, die die Lipidtherapie grundlegend verändert haben. Ergebnisse rezenter Studien nahmen wesentlichen Einfluss auf neue Behandlungsempfehlungen und die Möglichkeit, optimierte Lipidzielwerte zu erreichen.

„Sowohl Ergebnisse von Interventionsstudien in der Primär- und Sekundärprävention atherosklerotischer Gefäßerkrankungen als auch die Daten aus epidemiologischen Studien belegen, dass es keinen Schwellenwert zu geben scheint, unter dem eine weitere LDL-C-Senkung keinen zusätzlichen Benefit mehr bringt. Vielmehr deuten alle vorliegenden Befunde darauf hin, dass der Grundsatz ‚the lower the better‘ gültig ist“, erklärte Doz. Dr. Bernhard Paulweber, Univ.-Klinik für Innere Medizin I, Salzburger Landeskli-niken, Paracelsus Medizinische Privatuniversität, im Rahmen der Jahrestagung der Österreichischen Kardiologischen Gesellschaft 2005, die vom 1. bis 4. Juni im Salzburger Congress stattfand. Zahlreiche Befunde weisen darauf hin, dass der optimale Wert des LDL-C unter 70 mg/dl liegen dürfte. Ob eine Senkung des LDL-C in diesen Bereich bei Patienten mit sehr hohem Risiko (manifeste KHK plus weitere Risikofaktoren, besonders Diabetes und metabolisches Syndrom) besser mit einer Hochdosis-Statintherapie oder mit einer Kombinationstherapie erreicht werden soll, ist derzeit noch unklar.

Rezente Studien mit Einfluss auf Empfehlungen zur Lipidtherapie

Paulweber: „In der Heart Protection Study (HPS) konnte durch die Statintherapie eine signifikante Reduktion der Gesamtmortalität (-13%, p=0,0003) erreicht werden. Das Auftreten wesentlicher vas-kulärer Ereignisse wurde um 24 Prozent reduziert, die koronare Mortalität um 18 Prozent, der Endpunkt nicht-tödlicher Myokard-infarkt und Koronartod um 27 Prozent sowie die Zahl tödlicher und nicht-tödlicher Schlaganfälle um 25 Prozent.“ Insgesamt waren 20.536 Patienten im Alter von 40 bis 80 Jahren mit manifester atherosklerotischer Gefäßerkrankung oder mit Diabetes (n=5.963) über fünf Jahre entweder mit 40 mg Simvastatin oder mit Plazebo behandelt worden. Eine Subgruppenanalyse hat gezeigt, dass das Ausmaß der Risikoreduktion unabhängig von der Höhe des LDL-C-Wertes ist, der zu Studienbeginn gemessen wurde.„Insgesamt 4.162 Patienten wurden in die Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Study (PROVE-IT) randomisiert und erhielten über den Zeitraum von zwei Jahren entweder 40 mg Pravastatin oder 80 mg Atorvas-tatin. Das LDL-C konnte in der Pravastatingruppe um 21 Prozent auf 95 mg/dl, in der Atorvastatingruppe um 49 Prozent auf 62 mg/dl gesenkt werden“, so der Experte. Der primäre Endpunkt (Tod jeder Ursache, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris mit Hospitalisierung, Revaskularisation mindestens 30 Tage nach Randomisierung, Schlaganfall) lag in der Atorvastatin-Gruppe um 16 Prozent niedriger als in der Pravastatin-Gruppe (p<0,005). Der kombinierte Endpunkt Tod, Myokardinfarkt und dringliche Revaskularisation trat unter Atorvastatin signifikant seltener auf als unter Pravastatin. Wegen der signifikanten Ereignisreduktion in der Verumgruppe musste der „Lipid Lowering Arm“ der Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-LLA), bestehend aus einer Subgruppe von 10.305 Patienten, die entweder mit 10 mg Atorvastatin oder mit Plazebo behandelt wurden, sogar frühzeitig abgebrochen werden. Die Serum LDL-C-Spiegel lagen zu Studienbeginn bei 132 mg/dl und wurden durch Atorvastatin um 29 Prozent (-42 mg/dl) gesenkt. Der primäre Endpunkt (nicht-tödlicher Myokardinfarkt und Koronartod) wurde durch Atorvastatin um 36 Prozent gesenkt (p=0,0005). Auch für die Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) war ursprünglich eine Studien-dauer von fünf Jahren geplant gewesen. 2.838 Diabetiker ohne KHK mit mindestens einem weiteren kardiovaskulärem Risikofaktor (Hypertonie, Retinopathie, Mikro/Makroalbuminurie, Rauchen) wurden über 3,3 Jahre entweder mit 10 mg Atorvastatin oder mit Placebo behandelt. Wegen einer hochsignifikanten Ereignisreduktion in der Verumgruppe wurde die Studie aber ebenso wie die ASCOT-LLA-Studie vorzeitig abgebrochen. Der primäre Endpunkt (Koronartod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, Hopsitalisierung wegen instabiler Angina pectoris, überlebter Herzstillstand, koronare Revaskulari-sation, Schlaganfall) wurde durch Atorvastatingabe um 37 Prozent reduziert (p=0,001), die Inzidenz akuter Koronarereignisse um 36 Prozent und akute Revaskularisa-tionen um 31 Prozent. Die Inzidenz von Schlaganfällen wurde sogar um 48 Prozent gesenkt (siehe Grafik). Paulweber: „Auf Grund dieser Ergebnisse warfen die Studienautoren die Frage auf, ob es überhaupt Diabetiker gibt, deren kar-diovaskuläres Risiko so niedrig ist, dass ihnen eine Statintherapie vorenthalten werden kann.“ Ergebnisse der Treating to New Targets Study (TNT) wurden am diesjährigen Kongress des American College of Cardiology vorgestellt. 15.464 Patienten mit stabiler KHK (LDL-C zwischen 130 und 250 mg/dl) wurden zunächst für acht Wochen mit 10 mg Atorvastatin behandelt (open label). Am Ende dieser Run-in-Phase wurden 10.001 Patienten, deren LDL-C unter 130 mg/dl gesenkt worden war, zu 10 mg oder 80 mg Atorvastatin randomisiert. Nach einer mittleren Follow-up-Periode von 4,9 Jahren lag das LDL-C in der 10 mg Gruppe bei 101 mg/dl, in der 80 mg Gruppe bei 77 mg/dl. Der primäre Endpunkt (Koronartod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt [nicht Folge einer Intervention], nicht-tödlicher und tödlicher Schlaganfall) wurde durch die aggressivere Lipidsenkung um 22 Prozent reduziert (p<0,001). Auch einzelne Endpunkte konnten durch die Gabe von 80 mg Atorvastatin signifikant reduziert werden.

Konsquenzen für die praktische Lipidtherapie

„Bei Hochrisiko-Patienten mit relativ niedrigen LDL-C-Ausgangswerten genügt es nicht, das LDL-C nur moderat zu senken und damit gerade in den Zielbereich zu bringen. Das LDL-C sollte vielmehr unabhängig vom Ausgangswert um mindestens 35 Prozent gesenkt werden“, so eine der Schlussfol-gerungen, die sich für Paulweber aus den aktuellen Studiendaten ziehen lassen. Eine weitere Kon-sequenz, die sich aus der CARDS- Studie ergeben könnte, wäre, alle Typ-2-Diabetiker mit mindestens einem weiteren Risikofaktor und/oder einem Alter über 40 Jahren mit einem Statin zu behandeln. „Die schwierigste Frage ist die nach dem optimalen Zielwert für Hochrisiko-Patienten“, so Paulweber. Bei Patienten mit niedrigen Ausgangswerten sei es nötig, das LDL-C deutlich unter 100 mg/dl abzusenken (mindestens 35 Prozent Senkung). Schwieriger sei die Frage zu beantworten, ob Patienten mit LDL-C-Ausgangswerten im Bereich über 130 mg/dl mit stabiler KHK, die mit einer der Startdosen eines Statins einen LDL-C-Wert um 100 mg/dl erreichen, von einer weiteren LDL-C-Senkung profitieren würden. Paulweber: „Dazu liegen nun die Daten der TNT-Studie vor. Betrachtet man die Effekte der Hochdosis-Statintherapie auf die kardiovaskulären Endpunkte, so zeigt sich eine signifikante weitere Risikoreduktion.“ Besonders aus den Ergebnissen der PROVE-IT-Studie ziehen die Autoren eines kürzlich erschienenen NCEP-Reports (Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Teatment Panel III Guidelines, Circulation 2004;110:227-239) den Schluss, dass es bei Personen mit sehr hohem Risiko als sinn-volle Option anzusehen ist, das LDL-C unter 70mg/dl zu senken. Zu dieser Gruppe mit sehr hohem Risiko zählen die Autoren KHK-Patienten mit multiplen Risikofaktoren, besonders mit Diabetes oder metabolischem Syndrom, mit stark ausgeprägten oder schlecht kontrollierten Risikofaktoren, z.B. starkes Rauchen, oder mit akutem Koronarsyndrom. Paulweber: „Dieses sehr stringente optionale LDL-C-Ziel gilt selbstverständlich nicht für Personen mit niedrigem oder mittlerem Risiko. Aus den Ergebnissen der ASCOT-LLA-Studie ziehen die Autoren des NCEP-Reports den Schluss, dass bei Patienten im mittleren Risikobereich (10-Jahresrisiko 10 bis 20 Prozent) optional das LDL-C auch bereits bei Ausgangswerten zwischen 100 und 130 mg/dl gesenkt werden kann.

Zielwerte für verschiedene Risikokategorien

Laut Paulweber ergeben sich für die verschiedenen Risikokategorien nun folgende Zielwerte: Für Patienten mit sehr hohem Risiko gilt als optionales LDL-C-Ziel ein Wert unter 70 mg/dl, zumindest aber unter 100 mg/dl. Für Hochrisiko-Patienten gilt nach wie vor ein LDL-C-Ziel unter 100 mg/dl. Für Personen mit einem mäßig erhöhten Risiko (10-Jahresrisiko zwischen 10 und 20 Prozent) kann es als optionales Therapieziel angesehen werden, das LDL-C unter 100 mg/dl zu senken. Für die übrigen Patienten ergeben sich keine Änderungen bezüglich des LDL-C-Ziels. Für Patienten mit hohem bzw. sehr hohem Risiko ergibt sich damit folgende Hierarchie der Lipidzielwerte: Erstes Ziel ist die Senkung des LDL-C unter den angegebenen Zielwert. Wenn das Tot-C über 135 mg/dl liegt, sollte ein Statin in einer Dosis verordnet werden, die eine Senkung um mindestens 35 Prozent erwarten lässt. Sollte mit der Startdosis das angestrebte LDL-C-Ziel nicht erreicht werden, gibt es folgende Möglichkeiten: Wenn das LDL-C um weniger als zehn Prozent über dem Zielwert liegt, sollte die Statindosis verdoppelt werden. Liegt das LDL-C um mehr als zehn Prozent über dem Zielwert, so ist es sinnvoller, ein zweites Medikament zur LDL-C-Senkung einzusetzen.

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Quelle: WMW Skriptum, Kongressjournal, Jahrgang 2, heft 6.05 (auszugsweise)

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