Eisenmangel, die häufigste Mangelerscheinung weltweit, ist häufig mit einer reaktiven Thrombozytose assoziiert. Während eine sekundäre Thrombozytose generell als harmlos angesehen wird, mehren sich die Hinweise dafür, dass eine Thrombozytenanzahlerhöhung insbesondere bei Eisenmangel mit einem erhöhten Thromboembolierisiko sowohl im arteriellen als auch im venösen System assoziiert sein kann. Hier werden die Mechanismen der eiseninduzierten Thrombozytose geschildert und die klinischen Konsequenzen insbesondere bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, chronischer Niereninsuffizienz oder malignen Erkrankungen analysiert. Wir hypothetisieren, dass Eisenmangel ein bis jetzt unterschätzter Thromboembolierisikofaktor darstellt, und dass Eisenersatztherapie eine effektive präventive Strategie sein kann.
Eisenmangel ist der welthäufigste nutritive Mangel und betrifft bis zu einem Drittel der Weltbevölkerung [1]. Eine Reihe von wichtigen Proteinen wie Sauerstoffträger, Proteine der respiratorischen Kette, Zytochrome und DNA-Synthese- und -Reparaturenzyme enthalten Eisen; daher sind die klinischen Ausprägungen des Eisenmangelsyndroms mannigfaltig und umfassen Anämie, neurologische Störungen inkl. neuropsychiatrische Entwicklungsstörungen, Depressionen und „restless legs“ Syndrom, Herzmuskelschwäche sowie trophische Haut- und Nagelstörungen [2, 3]. Eine der wichtigsten Ursachen für Eisenmangel ist der Blutverlust – daher ist es evolutionär sinnvoll, dass bei Eisenmangel adaptive Mechanismen eingeschaltet werden, wodurch ein weiterer Blutverlust verhindert wird. Ein solcher potentieller Mechanismus könnte die eisenmangelinduzierte Thrombozytose darstellen.
Die zelluläre Gerinnung ist ein essentieller Schutzmechanismus, wodurch ein Blutverlust über beschädigte Blutgefäße verhindert wird und die Voraussetzungen für eine Wundheilung geschaffen werden. Zelluläre Gerinnungssysteme existieren in praktisch allen Mehrzellern und reichen von primitiven multifunktionellen Zelltypen bei Anneliden, Echinodermaten oder Arthropoden, die neben Koagulationsaufgaben auch der unspezifischen Abwehr dienen, über die spezialisierten kernhaltigen Thrombozyten der Fische, Amphibien, Reptilien und Vögel bis zu den hochspezialisierten kernlosen Blutplättchen bei Säugetieren [4, 5]. Die Thrombozyten bei Säugetieren werden von den Megakaryozyten gebildet, die die seltensten aber größten Knochenmarkzellen darstellen. Die Megakaryozyten stammen von den hämatopoetischen Stammzellen ab, die über einer proliferativen Phase und anschließend einer endomitotischen Phase in reife polyploide plättchenproduzierende Zellen differenzieren. Im Rahmen der Endomitose entsteht eine Steigerung der Ploidie aufgrund einer inkompletten Mitose mit Abbruch der Zytokinese [6‐8]. Durch die Endomitose wird eine Expansion des Zytoplasma ermöglicht, ohne dass die Zelle unnötige Energie für die Ausführung aller Schritte der Zellteilung verschwendet [9]; man könnte spekulieren, dass dadurch auch Eisen gespart werden könnte [10].
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Eine Erhöhung der Thrombozytenanzahl kann entweder Folge der Vermehrung eines aberranten Stammzellklons sein wie bei der essentiellen Thrombozytose, Polycythaemia vera oder bei anderen myeloproliferativen Erkrankungen (primäre Thrombozytose) oder begleitend bei Verletzungen, postoperativ, bei akuten oder chronischen Infektionen, malignen Erkrankungen oder chronischen entzündlichen Erkrankungen (wie chronisch entzündliche Darmerkrankungen oder Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises) oder nach einer Splenektomie auftreten (sekundäre oder reaktive Thrombozytose) [11‐14]. Eisenmangel ist eine anerkannte Ursache für reaktive Thrombozytose auch ohne Entzündung. Zahlreiche klinische Studien [13, 15‐23] bekräftigen diesen Zusammenhang. In Tiermodellen konnte der Einfluss des Eisenmangels auf die Entstehung einer Thrombozytose unabhängig von anderen Faktoren bestätigt werden [10, 24‐28]. In retrospektiven Studien liegt die Häufigkeit der Thrombozytose bei Eisenmangelanämie zwischen 13–28 % [23, 29]. Die Ausprägung der Thrombozytose ist typischerweise mild, und eine Eisensubstitutionstherapie führt zu einer Normalisierung der Thrombozytenanzahl [16, 21, 22, 28, 30, 31]. Der Zusammenhang ist allerdings komplex, und ein schwerer Eisenmangel kann ebenfalls eine Thrombopenie verursachen [129]. Diese Komplexität lässt sich auch in zwei genetischen Tiermodellen des Eisenmangels veranschaulichen, nämlich der Belgrade-Ratte [130], die eine Mutation des Eisenimporters DMT1 aufweist, sowie der Mask-Maus [131], die im negativen Hepcidin-Regulatorgen TMPRSS6 (Matriptase-2) mutiert ist. Beide Tiermodelle weisen eine Thrombopenie auf. Der Mechanismus der eisenmangelinduzierten Thrombozytose ist nach wie vor ungeklärt (Abb. 1). Ein indirekter Effekt auf die Thrombopoese über Zytokine und hämatopoetische Faktoren erscheint eher unwahrscheinlich. Der Thrombopoetinspiegel, der wichtigste Stimulators der Thrombopoese, korreliert nicht gut mit der Ausprägung der Thrombozytose [10, 32‐34]. Weitere thrombopoetische Faktoren wie IL-6 und IL-11 sind unverändert im Rahmen der eisenmangelinduzierten Thrombozytose. Das einzige thrombopoetische Zytokin, dessen Konzentration erhöht ist, ist das Erythropoetin [10, 32], dessen Rolle in der Thrombopoese sehr umstritten ist. Erythropoetin erhöht die Plättchenanzahl in vivo [35], und stimuliert (synergistisch mit weiteren megakaryopoetischen Faktoren) die Megakaryozytenproliferation in vitro [36]. Allerdings unterstützt EPO alleine kaum das Megakaryozytenwachstum [37], da reifende Megakaryozyten den EPO Rezeptor verlieren [38]. Eine ursprünglich vermutete direkte Wirkung über den Thrombopoetinrezeptor c‑mpl [39] konnte nicht nachgewiesen werden [37, 40]. Der EPO Spiegel korreliert schlecht mit der Plättchenanzahl und kann auch in der Abwesenheit einer Thrombozytose erhöht sein [32, 37, 40]. Eine Eisensubstitution bei Thrombozytose normalisiert die Thrombozytenanzahl auch bei Patienten, die EPO erhalten [21, 22, 41]. Es scheint daher, dass Eisenmangel einen direkten Effekt auf die Thrombopoese ausübt. Diskrete Veränderungen der Megakaryopoese mit Expansion von Megakaryozytenvorstufen im Knochenmark, erhöhter Ploidie, beschleunigter Differenzierung und Proplättchenbildung konnten in Tierexperimenten sowie in hämatopoetischen Stammzellen und megakaryozytären Zelllinien gezeigt werden [10, 25, 42]. Auf molekularer Ebene könnte diese beschleunigte Differenzierung durch HIF (hypoxia-inducible factor)-2α und VEGF (vascular endothelial growth factor)-A mediiert sein [42].
Abb. 1
Der Zusammenhang zwischen Eisenmangel, Thrombozytose und Thrombose – ein Modell
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Weiters ist die klinische Bedeutung der reaktiven Thrombozytose unklar. Während die primäre Thrombozytose ein unumstrittener prothrombogener Risikofaktor darstellt, gilt die sekundäre Thrombozytose generell als harmlos [13]. Obwohl große prospektive Studien größtenteils fehlen, konnte in mehreren Analysen gezeigt werden, dass eine Thrombozytose in unterschiedlichen Situationen wie postoperativ [43, 44], posttraumatisch [45], bei Intensivpatienten [46, 47], SIRS (systemic inflammatory response syndrome) [48] oder Malignompatienten [49‐51] sehr wohl ein unabhängiger Risikofaktor für thromboembolische Komplikationen mit berichteten OR (odds ratio) von 1,13–1,78 bzw. HR (hazard ratio) von 3,50–5,3 darstellen kann. In vitro konnte eine erhöhte Plättchenaktivierung gezeigt werden [52‐54].
Auch Eisenmangel und die eisenmangelinduzierte Thrombozytose wurden mit einem erhöhten Thromboembolierisiko in Verbindung gebracht. In retrospektiven Studien scheint die Wahrscheinlichkeit, einen ischämischen Insult zu erleiden, bei Eisenmangelanämie höher zu sein (OR 1,49–6,3) [55‐59]. Auch für venöse thromboembolische Ereignisse wurden ähnliche Ergebnisse berichtet (OR 1,43) [60]; des Weiteren erhöht ein Eisenmangel das Risiko eines Wiederauftretens einer venösen Thromboembolie [61]. Die Eisenmangelanämie ist ein vermuteter Risikofaktor für die zerebrale Sinusthrombose [62]. Es gibt zahlreiche Fallberichte über thromboembolische Komplikationen bei Eisenmangel und eisenmangelinduzierter Thrombozytose sowohl im arteriellen (Tab. 1) als auch im venösen System (Tab. 2). Nichtsdestotrotz mangelt es nach wie vor an großen Studien mit ausreichendem Evidenzgrad, um zu bestätigen, dass Eisenmangel ein Risikofaktor für thromboembolische Ereignisse darstellt. Tierstudien, in denen der isolierte Einfluss des Eisenmangels und der eisenmangelinduzierten Thrombozytose auf die Entstehung von Thrombosen unabhängig von Komorbiditäten untersucht wird, fehlen ebenfalls. Eine Assoziation zwischen Eisenmangel und Thrombosen könnte die Grundlage eines neuen Therapiekonzepts darstellen, das potentiell tödlichen thromboembolischen Komplikationen entgegenwirken kann. Die Rolle von Eisenmangel und eisenmangelinduzierter Thrombozytose könnte bei diversen Erkrankungsgruppen wie chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, chronischer Niereninsuffizienz und malignen Erkrankungen in diesem Zusammenhang relevant sein.
Tab. 1
Fallberichte über arterielle thromboembolische Komplikationen bei Patienten mit Eisenmangel, Anämie und Thrombozytose
Eisenmangel, Thrombozytose und chronisch entzündliche Darmerkrankungen
Sowohl Eisenmangel als auch Thrombozytose sind häufige Begleiterscheinungen bei den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) Morbus Crohn und Colitis ulcerosa und sind Ausdruck einer aktiven Erkrankung. Weiters stellt eine aktive CED einen Risikofaktor für thromboembolische Komplikationen mit einem RR von 4,5 dar [63‐65]. Eisenmangel und Eisenmangelanämie, die häufigsten extraintestinalen Komplikationen bei CED, entstehen in erster Linie durch chronische Blutung aus Darmschleimhautulzerationen, aber auch durch verminderter Eisenzufuhr und -Aufnahme [66, 67]. Die Ausprägung der CED-assoziierten Thrombozytose korreliert mit der entzündlichen Aktivität [68, 69] und ist einerseits durch die Wirkung proinflammatorischer Zytokine wie Interleukin 6 bedingt [70], andererseits scheint Eisenmangel ebenfalls eine Rolle zu spielen [21, 69, 71]. Die erhöhte Plättchenanzahl bei CED ist ferner mit einer erhöhten Aktivität verbunden [72]. In der randomisierten Studie ThromboVIT konnte gezeigt werden, dass eine intravenöse Eisentherapie eine Normalisierung der Thrombozytenanzahl und -Aktivität erzielen kann [22]. Somit könnte die Behandlung des Eisenmangels eine weitere Säule der Thromboembolieprävention darstellen, wobei prospektive Bestätigungstudien notwendig sind.
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Eisenmangel, Thrombozytose und Erythropoetin bei chronischer Niereninsuffizienz
Die renale Anämie ist eine der wichtigsten Komplikationen der chronischen Niereninsuffizienz. Sie hat eine multifaktorielle Genese, wobei die verminderte Erythropoetinaktivität der führende pathogenetische Faktor ist. Eine Behandlung mit Erythropetin und Analoga ist der Eckpfeiler der Therapie der renalen Anämie. Paradoxerweise führt aber eine Normalisierung des Hämoglobins mittels Erythropoese-stimulierenden Agenten zu einer erhöhten Morbidität und Mortalität [73‐76], wobei ein gesteigertes Risiko für kadiovaskuläre Ereignisse inklusive venöse Thromboembolien, Myokardinfarkte und Shuntthrombosen dafür verantwortlich gemacht wird.
Ein weiterer wesentlicher pathogenetischer Faktor in der Entstehung der renalen Anämie ist der Eisenmangel. Eisenmangel bei chronischer Niereninsuffizienz entsteht durch Blutverlust (im Rahmen der Hämodialyse, über den Gastrointestinaltrakt und aufgrund von häufigen Blutabnahmen oder chirurgischen Eingriffen wie Shuntanlagen) und durch verminderte Eisenresorption (z. B. durch Medikamenteninteraktion wie Phosphatbinder). Aufgrund der chronischen Entzündung kommt es ferner zu einer Hepcidin-mediierten Eisenverwertungsstörung und reduzierter Eisenaufnahme [77]. Die rezente FIND-CKD Studie zeigte, dass eine Eisenersatztherapie bei nichtdialysepflichtigen Patienten auch ohne Erythropoetingabe in über 2/3 der Fälle eine adäquate Behandlung ohne Eskalationsnotwendigkeit darstellen kann [78]. Die Wirksamkeit der Erythropoetintherapie ist ebenfalls durch adäquate Eisenzufuhr gesteigert [79]. Die Ursache ist, dass Erythropoetin zu einer massiven Stimulation der Erythropoese führt, die den Eisenbedarf der Erythroblasten erheblich steigert. Im Rahmen der chronischen Entzündung kann aufgrund der Hepcidinwirkung ein ausreichender Eisenfluss von den Eisenspeichern zum Knochenmark nicht aufrechtgehalten werden; diesen Zustand bezeichnet man als funktionellen Eisenmangel. Der funktionelle Eisenmangel kann eine Thrombozytose hervorrufen [80, 81], und eine adäquate Eisenzufuhr kann die Plättchenanzahl wieder normalisieren [79]. Ein unbehandelter Eisenmangel erhöht die Mortalität bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz [82, 83]. Es wird vermutet, dass die durch den funktionellen Eisenmangel hervorgerufene sekundäre Thrombozytose wesentlich zu der Erythropoetin-assoziierten Steigerung der Häufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen beiträgt [41, 84]. In einer großen retrospektiven Studie bei mit Erythropoetin und Eisen behandelten Hämodialysepatienten zeigten Streja et al., dass ein Hämoglobinwert >13 g/dl ohne begleitende Thrombozytose oder Eisenmangel nicht mit einer erhöhten Gesamtmortalität assoziiert war (OR 0,98); dagegen steigerten eine Transferrinsättigung <20 % und begleitende Thrombozytose die Mortalität (OR 2,29) [85]. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die eisenmangelinduzierte Thrombozytose auch im Setting der renalen Anämie einen behebbaren Risikofaktor für Thromboseembolie-assoziierte Sterblichkeit darstellt.
Thrombozytose und Thromboembolierisiko bei Malignompatienten – eine Rolle für Eisen?
Die Assoziation zwischen malignen Erkrankungen und thromboembolische Komplikationen ist unumstritten. Mit einer Prävalenz bis zu >10 % stellen Thromboembolien eine der wesentlichsten Ursachen für Morbidität und Mortalität in diesem Kollektiv dar. Wichtige Risikofaktoren sind die Art und Stadium der malignen Erkrankung, Chemotherapie, Hospitalisierung, Alter und Geschlecht [86]. Prospektive Studien zeigten, dass eine reaktive Thrombozytose bei Malignompatienten einen unabhängigen Risikofaktor für venöse Thromboembolien darstellt [49, 50]. In der großen prospektiven CATS Studie war die Thrombozytose mit einem HR für venöse Thromboembolien von 3,50 assoziiert [51]. Ferner wurde eine Thrombozytenaktivierung bei malignen Erkrankungen gezeigt, die ebenfalls mit einer Risikoerhöhung einhergeht [87].
Es ist nicht geklärt, inwiefern die reaktive Thrombozytose bei Malignomen eisenmangelbedingt sein kann. Eisenmangel und Eisenmangelanämie sind sehr häufig bei Patienten mit onkologischen Erkrankungen (>40 % bzw. >30 % Prävalenz) [88]. Eine Eisenersatztherapie ist die wichtigste therapeutische Maßnahme bei der krebsassoziierten Anämie; aufgrund der hepcidinbedingten Eisenverwertungsstörung ist allerdings das Ansprechen oft eingeschränkt, sodass eine begleitende Erythropoetintherapie, insbesondere bei der Chemotherapie-assoziierten Anämie, häufig notwendig wird [89, 90]. Ein erhöhtes Thromboserisiko (RR 1,67) unter Erythropoese-stimulierenden Agenten stellt auch bei Malignompatienten ein erhebliches Problem dar [91]. Wie bei der renalen Anämie verursacht Erythropoetin einen funktionellen Eisenmangel, sodass eine begleitende Eisentherapie benötigt wird, um ein optimales Ansprechen zu erzielen [92, 93]. Auch hier verursacht der funktionelle Eisenmangel eine Thrombozytose [94], die das venöse Thromboembolierisiko um das Vierfache erhöht [93]. Eine adäquate Eisenersatztherapie könnte somit auch bei Malignompatienten eine präventive Strategie darstellen, um Morbidität und Mortalität zu reduzieren.
Zusammenfassend finden sich vermehrt Hinweise, dass Eisenmangel eine reaktive Thrombozytose verursacht, die mehr als eine harmlose Laborabnormalität darstellt, sondern mit einem erhöhten Thromboembolierisiko in verschiedenen Populationen wie Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, chronischer Niereninsuffizienz, malignen Erkrankungen, postoperativ oder bei Intensivpatienten verbunden ist. Wir spekulieren, dass die eisenmangelinduzierte Thrombozytose evolutionär entstanden ist, um einen Blutverlust, der ja einen Eisenmangel verursacht, zu minimieren. Unter den oben genannten Bedingungen kann dies aber zu einer potentiell gefährlichen prothrombogenen Risikokonstellation führen. Es liegt nahe, dass eine Eisenersatztherapie eine wichtige Maßnahme zur Thromboembolierisikoreduktion darstellen könnte. Prospektive Studien sind notwendig, um diese Hypothese zu überprüfen.
Open access funding provided by Medical University of Vienna.
Interessenkonflikt
R. Evstatiev gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
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