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Innere Medizin 8. Dezember 2015

Autoinflammatorische Syndrome bei Erwachsenen

Autoinflammatorische Syndrome umfassen eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch periodische Fieberschübe und zusätzliche klinische Manifestationen gekennzeichnet sind. Pathogenetisch liegen ihnen vor allem Störungen in der angeborenen Immunabwehr, insbesondere in der Regulation des Interleukin(IL)-1 zu Grunde. Bei bestimmten Erkrankungen werden aber auch fließende Übergänge zu Autoimmunerkrankungen vermutet. Neben einer Reihe von hereditären monogenen Fiebersyndromen werden heute auch mehrere polygene Erkrankungen zu dieser Krankheitsgruppe gerechnet. Die Therapie erfolgt meist symptomatisch, wobei neben Glukokortikoiden auch verschiedene Immunsupressiva zum Einsatz kommen. Einen bedeutenden Schritt stellte die Entwicklung von Biologika dar, darunter insbesondere Substanzen, die in die IL-1-Produktion eingreifen.

Abstract

Autoinflammatory syndromes comprise a heterogeneous group of diseases which are characterized by periodic episodes of fever together with a variety of additional clinical symptoms. Pathogenetic mechanisms seem to affect the innate immune system particularly the regulation of interleukin(IL)-1 production. Some of them, however, also show aspects of autoimmune diseases. While some of these diseases are hereditary and monogenic, others are non-hereditary and polygenic. Therapy is mostly symptomatic and includes glucocorticoids and immunosuppressive drugs. An important step was the development of biological therapies, compounds that interfere with the production of IL-1 in particular.

Autoinflammatorische Syndrome umfassen eine Gruppe von entzündlichen Erkrankungen die durch rezidivierende Fieberschübe gekennzeichnet sind und mit klinischen Manifestationen an Haut, Schleimhäuten, serösen Häuten und den Gelenken einhergehen. Typischerweise fehlen bei diesen Erkrankungen die für Autoimmunerkrankungen definierten Kriterien. Diese von Witebsky 1957 [ 1 ] erstmals postulierten und von Rose und Bona 1993 [ 2 ] ergänzten Merkmale umfassen:

  1. den Nachweis von pathogenen Antikörpern oder T-Zellen,
  2. im besten Fall die Identifizierung eines Autoantigens,
  3. eine indirekte Evidenz durch die Reproduktion der Erkrankung in Tiermodellen,
  4. Indizien aus klinischen Beobachtungen.

Autoimmunerkrankungen betreffen daher v. a. den erworbenen (adaptiven) Arm des Immunsystems. Von zellulärer Seite her sind u. a. insbesondere T- und B-Zellen involviert.

Pathomechanismen

Die Pathomechanismen der autoinflammatorischen Syndrome liegen vorwiegend im angeborenen (innaten) Immunsystem. Von zellulärer Seite sind daher v. a. myeloische Zellen wie Monozyten/Makrophagen, neutrophile Granulozyten, aber auch Mastzellen involviert.

Die Aufgabe des angeborenen Immunsystems besteht einerseits in der Abwehr von Gefahren, die dem Organismus von außen her drohen. Dazu zählen beispielsweise Bakterien, die über Bestandteile ihrer Zellmembran durch verschieden Rezeptoren erkannt werden. Aber auch körpereigene, endogene Gefahrensignale in Form von fehlerhaften Nukleinsäuren oder Proteinen oder – wie im Fall der Gicht – von Harnsäurekristallen können zu den sog. „damage-associated molecular patterns“ (DAMPs) gerechnet werden. DAMPs können eine Aktivierung des Inflammasoms bewirken, das eine zentrale Stellung in der Pathogenese der autoinflammatorischen Syndrome einnimmt. Über das Inflammasom erfolgt die Aktivierung von inflammatorischen Caspasen, die in apoptotische oder inflammatorische Signaltransduktionswege involviert sind. In weiterer Folge kommt es zur vermehrten Ausschüttung von proinflammatorischen Zytokinen, insbesondere von Zytokinen der Interleukin(IL)-1-Familie, aber auch der IL-18- und IL-33-Familie, die eine Entzündungsreaktion vorantreiben [ 3 ]. Diese Zytokine weisen Ähnlichkeiten in Bezug auf Wirkmechanismen, Rezeptorstruktur und Signaltransduktionswege auf.

Interleukin-1

Zur Interleukin-1-Familie selbst rechnet man die Zytokine IL-1α, IL-1β und den IL-1α-Rezeptorantagonisten (IL-1Ra). IL-1α und IL-1β werden von verschiedenen Zellen, wie Monozyten/Makrophagen, neutrophilen Granulozyten, Hepatozyten oder Gewebsmakrophagen, produziert. Pro-IL-1α wird im Zytoplasma als ein bereits biologisch aktives Zytokin synthetisiert und durch Calpain in einem kalziumabhängigen Prozess als IL-1α abgespalten. IL-1β wird ebenfalls im Zytoplasma produziert, ist jedoch in seiner Proform als Pro-IL-1β biologisch inaktiv und muss zum Erlangen seiner biologischen Aktivität – und damit seiner Fähigkeit zur Rezeptorbindung und Zellaktivierung – durch die Caspase-1 in IL-1β umgewandelt werden [ 4 ].

Beide Interleukine binden an zwei verschiedene Rezeptoren. Der IL-1RI besitzt eine lange zytoplasmatische Domäne, deren Bindung eine Zellaktivierung zur Folge hat. Der IL-1RII hingegen besitzt nur eine kurze intrazelluläre Domäne und ist biologisch inert. Allerdings kann er über eine kompetitive Hemmung der IL-1RI-Bindung eine blockierende Rolle in der Zellaktivierung spielen.

Nach Bindung an den IL-RI kommt es zur Rekrutierung einer Reihe von intrazellulären Adaptermolekülen, darunter MyD88 („myeloid differentiation factor 88“), IRAK („IL-1R-associated kinase“) und TRAF6 [„tumor necrosis factor (TNF) receptor-associated factor“ 6 ]. Diese wiederum bewirken eine Antivierung von Signaltransduktionswegen, wie dem „nuclear factor-κB“ (NF-κB), AP-1 („activator protein-1“), JNK („c-Jun N-terminal kinase“), und p38 MAPK („mitogen-associated protein kinase“) Pathway [ 4 ].

IL-1Ra weist strukturelle Ähnlichkeiten mit den anderen IL-1-Liganden auf, ist jedoch nicht in der Lage, an das nachgeschaltete und für die Zellaktivierung wichtige IL-1RAcP-Molekül zu binden. Durch seine Bindung an den IL-1RI und IL-1RII fungiert IL-1Ra daher als spezifischer Inhibitor von IL-1. Die Bedeutung des sensiblen Gleichgewichts zwischen IL-1 und IL-1Ra konnte deutlich in murinen IL-1Ra-Knock-out-Modellen gezeigt werden, in denen es zur Entwicklung von spontanen Gelenkentzündungen, Vaskulitiden und entzündlichen Hautveränderungen kommt. Auch das Auftreten von autoinflammatorischen Erkrankungen in Kindern, die eine IL-1Ra-Defizienz aufweisen unterstreicht die Schlüsselfunktion, die IL-1Ra in der IL-1 Regulation spielt.

Eine Einteilungen der autoinflammatorischen Syndrome kann grob in 2 Gruppen vorgenommen werden (Tab.  1 ):

  1. monogenetisch vererbte Erkrankungen die durch eine primäre Dysfunktion des Inflammasoms verursacht werden und
  2. polygenetische, nichthereditäre Erkrankungen, die ebenfalls durch eine gestörte Regulation der IL-1β-Produktion gekennzeichnet sind.

Autoinflammatorische Syndrome manifestieren sich zumeist bereits im Kindesalter. Manche davon treten jedoch erst im Erwachsenenalter auf bzw. ihre Diagnose wird erst zu diesem Zeitpunkt gestellt. Eine Auswahl hiervon soll im Folgenden näher vorgestellt werden.

Familiäres Mittelmeerfieber

Das familiäre Mittelmeerfieber (FMF) wird durch eine Mutation im MEFV-Gen hervorgerufen, das auf dem kurzen Arm des Chromosoms 16 lokalisiert ist. Derzeit sind etwa 302 verschiedene krankheitsassoziierte Mutationen (Stand 12/2014) beschrieben worden, wobei den Mutationen E148Q im Exon 2 und den Mutationen M680I, M694I, M694 V, und V726 A im Exon 10 die größte Bedeutung hinsichtlich der Krankheitsausprägung zukommt. Obwohl der autosomal-rezessive Erbgang einen homozygoten Genotyp in erkrankten Patienten erwarten lässt, weisen bis zu 30 % der Patienten einen heterozygoten Genotyp auf.

Das MEFV-Gen kodiert für ein 781 Aminosäuren langes Protein namens Pyrin (oder alternativ auch Marenostrin). Pyrin wird v. a. in polymorphnukleären, granulozytären Zellen aber auch in dendritischen Zellen und in synovialen Fibroblasten produziert. Pyrin ist einer der Hauptregulatoren des Inflammasoms und bewirkt eine vermehrte Produktion von IL-1β.

FMF ist eine seltene Erkrankung. Sie tritt jedoch gehäuft bei Bewohnern der östlichen Mittelmeerregion (Türkei, Naher Osten, Nordafrika, Armenien, Griechenland und Italien) auf und erreicht dort Prävalenzraten von beispielsweise 0,1 % in der Türkei oder 0,2 % in nordafrikanischen Juden oder Armeniern.

Die Klinik ist durch das Auftreten von periodischen Fieberschüben gekennzeichnet. Diese dauern etwa 1 bis 3 Tage und sind selbstlimitierend. Dazu kommt häufig eine entzündliche Beteiligung der serösen Häute, die sich in einer Peritonitis und/oder Pleuritis manifestiert. Diese sind wiederum für die charakteristischen abdominellen Beschwerden bzw. die thorakalen Schmerzen verantwortlich. Daneben finden sich eine, meist ebenfalls schmerzhafte, synovitische Gelenkschwellung und Erysipel-artige Hautläsionen. Seltener kommt es zum Auftreten einer Perikarditis, Orchitis, aseptischen Meningitis oder einer Vaskulitis. Als Spätkomplikation kommt es bei 30–60 % der Patienten zu einer progressiven sekundären Amyloidose vom AA-Typ.

Zur Diagnosestellung können Diagnosekriterien in Kombination mit einem Klassifikationsalgorithmus herangezogen werden, wodurch eine Sensitivität von 95–99 % und eine Spezifität von ebenfalls bis zu 99 % erreicht werden kann [ 5 ]. Eine definitive Diagnose kann jedoch nur durch eine genetische Typisierung erfolgen, wobei Mutationen im MEFV-Gen nur bei etwa 80 % der Patienten mit gesichertem FMF nachweisbar sind.

Die Schübe werden häufig symptomatisch mit nichtsteroidalen antiinflammatorischen Medikamenten (NSAIDs) behandelt. Als Anfallsprophylaxe und Dauertherapie ist Colchicin das Standardmedikament. Der Wirkmechanismus von Colchicin dürfte dabei wahrscheinlich in der Inhibition von Adhäsionsmolekülen auf neutrophilen Granulozyten liegen, wodurch deren Migration an den Entzündungsort gehemmt wird. Bei Versagen einer oralen Colchicin-Therapie kann das Medikament versuchsweise auch i.v. eingesetzt werden. Alternative Therapieoptionen stellen Thalidomid oder Biologika, wie Anti-TNF-α-Präparate oder Anti-IL-1-Präparate, dar.

PAPA-Syndrom

Unter dem PAPA Syndrom versteht man das kombinierte Auftreten einer pyogenen sterilen Arthritis mit einem Pyoderma gangraenosum und Akne. Der Erkrankung liegt eine Mutationen im PSTPIP1-Gen zugrunde, welches für das CD2-bindende Protein-1 (CD2BP1) kodiert. Dieses steuert den korrekten Aufbau des Zytoskeletts sowie über Pyrin inflammatorische Signale und die Aktivierung der Caspase-1. Der Vererbungsweg ist autosomal-dominant. Die Erkrankung beginnt meist im frühen Erwachsenenalter mit einer schweren zystischen Akne, eventuell auch einem Pyoderma gangraenosum. Weitere Manifestationen umfassen eine selbstlimitierende pyogene Oligoarthritis, wobei häufig Ellbogen, Knie und obere Sprunggelenke betroffen sind.

Die Gelenkentzündungen sprechen gut auf eine Therapie mit Glukokortikoiden an, während das Pyoderma gangraenosum mit topischen immunsuppressiven Medikamenten behandelt wird. Einzelfälle berichten über den erfolgreichen Einsatz von Anti-TNF-α-, oder Anti-IL-1-Präparaten [ 6 ].

Schnitzler-Syndrom

Das Schnitzler Syndrom wurde 1972 erstmals beschrieben. Seine Prävalenz ist nicht genau bekannt. Gegenwärtig wurden rund 100 Fälle weltweit beschrieben. Das Schnitzler-Syndrom ist gekennzeichnet durch das Auftreten einer chronischen (nichtjuckenden) Urtikaria, periodischen Fieberschüben, Knochen- und Gelenkschmerzen, fallweise einer Arthritis, Gewichtsverlust, Lymphadenophatie sowie einer Speno- und Hepatomegalie. Typischerweise finden sich in den Laboruntersuchungen hohe Werte von Gamma-Globulinen im Sinne einer monoklonalen Gammopathie vom IgM-Typ.

Diese Erkrankung betrifft Frauen häufiger als Männer und beginnt meistens in der 4. Lebensdekade. Zu den diagnostischen Hauptkriterien (die beide vorliegen müssen) gehören:

  1. chronische Urtikaria und
  2. monoklonale Gammopathie.

Dazu gibt es Nebenkriterien (von denen mindestens 2 gefordert sind) wie:

  1. Fieber,
  2. Arthralgien oder Arthritis,
  3. Gliederschmerzen,
  4. palpable Lymphknoten,
  5. Hepato- oder Splenomegalie,
  6. erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit,
  7. Leukozytose,
  8. radiologische Skelettveränderungen (z. B. von Osteosklerosen, Osteolysen, periostale Appositionen; [ 7 ]).

Die Pathogenese ist weitgehend unbekannt, wobei eine Kombination aus autoinflammatorischen und autoimmunologischen Mechanismen vermutet wird. Histologische Untersuchungen von Hautbiopsien zeigen eine perivaskuläre und interstitielle Anhäufung von neutrophilen Granulozyten, jedoch ohne Zeichen einer Vaskulitis. Zusätzlich finden sich Ablagerungen von monoklonalem IgM in den Kapillarwänden als auch entlang der dermoepidermalen Grenze. Diese werden jedoch derzeit eher als Epiphänomen als ursächlich kausativ angesehen [ 8 ]. IL-1 dürfte für eine Reihe von klinischen Manifestationen, wie Fieber, Schüttelfrost, Urtikaria sowie auch für eine Neutrophilie, Anämie und eine erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit verantwortlich sein. Daneben induziert IL-1 eine vermehrte Produktion von IL-6. IL-6 wiederum ist hauptverantwortlich für die Produktion der Akute-Phase-Proteine in der Leber und stimuliert eine Thrombozytenmobilisation aus dem Knochenmark und der Peripherie. Des Weiteren könnte IL-6 auch für eine vermehrte B--ell Differenzierung und damit indirekt für die monoklonale Gammopathie verantwortlich sein [ 8 ].

Die Datenlage zur Therapie des Schnitzler-Syndroms ist aufgrund der geringen Fallzahlen naturgemäß sehr beschränkt. In erster Linie kommen NSAIDs und systemische Glukokortikoide zum Einsatz. Daneben zeigen immunsuppressive Medikamente, wie beispielsweise Methotrexat, in manchen Patienten eine Wirkung. Ein Plasma-Austausch oder Hochdosis-Immunglobuline oder Psoralene + UV-Therapie konnten keine ausreichende Wirksamkeit zeigen. Hinsichtlich der Gabe von Medikamenten, die die Leukozytenmigration beeinflussen, wie Colchicine oder Dapsone, existieren gemischte Resultate. In letzter Zeit finden auch Biologika wie Anakinra, Rituximab oder Tocilizumab Anwendung. Die vorliegenden Ergebnisse erlauben jedoch noch keine endgültige Aussage hinsichtlich ihrer Wirksamkeit.

Morbus Still

Der Morbus Still („adult onset Still's disease“, AODS) stellt die Erwachsenenform der juvenilen idiopathischen Arthritis dar und wurde 1971 erstmals beschrieben. Seine Prävalenz beträgt 0,16/100.000. Die Geschlechterverteilung ist ausgeglichen. Es gibt 2 Altersgipfel: einmal zwischen 15 und 25 Jahren und danach zwischen 36 und 46 Jahren.

Hinsichtlich der Diagnosestellung können die von Yamaguchi et al. publizierten Klassifikationskriterien herangezogen werden [ 9 ]. Diese beinhalten folgende Hauptkriterien:

  1. Fieber > 39 °C über zumindest eine Woche,
  2. Arthralgien oder Arthritis länger als 2 Wochen,
  3. lachsfarbenes Exanthem, nichtjuckend, stammbetont an Extremitäten, zusammen mit Fieberschüben auftretend,
  4. Leukozytose (> 10,000 G/l) mit 80 % Granulozyten.

Die Nebenkriterien sind wie folgt:

  1. Pharyngitis,,
  2. Lymphadenopathie
  3. Hepato- oder Splenomegalie,
  4. Erhöhung von GOT, GPT, LDH,
  5. ANA negativ, Rheumafaktor negativ.

Fünf Kriterien müssen zur Diagnosestellung vorliegen, davon zwei aus den Hauptkriterien. Damit wird eine Sensitivität von 93,5 % erreicht.

Zu den Komplikationen der Erkrankung zählen darüber hinaus eine transiente pulmonale Hypertension, das Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom, eine diffuse alveoläre Hämorrhagie, eine thrombozytopenische Purpura und eine Amyloidose.

Die Ätiologie des Morbus Still ist nach wie vor unklar. Virale Infektionen, genetische Faktoren, eine Immundysregulation im Sinne einer Zytokin-mediierten Entzündung bzw. einer gestörten Apoptose wurden in der Entstehung der Erkrankung vermutet.

An therapeutischen Optionen werden in erster Linie Glukokortikoide in niedriger bis moderater Dosis (< 30 mg/Tag) alleine oder in Kombination mit Methotrexat empfohlen. Im Fall eines Therapieversagens kommen als Erstlinientherapie IL-1-blockierende Biologika (Anakinra, Canakinumab, Rilonacept) oder eine IL-6-Blockade mit Tocilizumab in Frage. Als Zweitlinientherapie können TNF-α-Inhibitoren eingesetzt werden. Als Drittlinienoptionen werden Leflunomide, Azathioprine, Cyclosphosphamide, Ciclosporin, IVIG, Tacrolimus oder auch Goldpräparate empfohlen [ 10 ].

Morbus Behçet

Der Morbus Behçet oder Behçet-Syndrom (oft auch als Morbus Adamantiades-Behçet bezeichnet) ist eine Multisystem-Vaskulitis unbekannter Ätiologie. Betroffen sind v. a. Kapillaren und kleine venöse Gefäße im Bereich der Schleimhäute, Augen und Haut. Die Erkrankung tritt gehäuft bei türkischen oder südostasiatischen Männer auf, der Krankheitsgipfel liegt jenseits des 30. Lebensjahres.

Die Pathogenese der Erkrankung ist weitgehend unklar. Sowohl genetische als auch Umweltfaktoren (insbesondere bakterielle oder virale Infektionen) werden in diesem Zusammenhang diskutiert. „Genome wide association studies“ (GWAS) in der Türkei und Japan konnte zeigen, dass bestimmte Genloci auf dem HLA-Klasse-I-Gen, insbesondere HLA-B*51, HLA- A*26, IL10 und IL23R-IL12RB2 mit einem erhöhten Krankheitsrisiko assoziiert sind.

An klinischen Symptomen finden sich v. a. orale und/oder genitale Aphthen. Laut den Diagnosekriterien sollten diese zumindest dreimal innerhalb eines Jahres auftreten [ 11 ]. An weiteren Symptomen finden sich häufig Augenentzündungen im Sinne einer Eiteransammlung im Bereich der vorderen Augenkammer (Hypopyon) oder einer Iritis. Daneben könne auch eine Konjunktivitis, Keratitis, Uveitis und eine Neuritis nervi optici auftreten. Häufig finden sich auch Hautmanifestationen wie ein Erythema nodosum, papulopustuläre Hautläsionen oder eine Pseudofollikulitis. Im Fall einer neurologischen Beteiligung kann zwischen einer parenchymatösen und einer nichtparenchymatösen Form unterschieden werden. Die parenchymatöse Form kann sich durch einen Befall des Hirnstamms, in einer multifokalen Form, in einer Myelopathie (mit Zeichen einer Enzephalopathie, Hemiparese, Insult, Dysphagie, und mentalen Veränderungen wie Psychose und kognitiven Störungen) oder als optische Neuropathie manifestieren. Die nichtparenchymatöse Form tritt als zerebrale venöse Thrombose, intrakranielles Hypertensionssyndrom, meningeales Syndrom oder atypischerweise als Insult auf.

Colchicin wird häufig als Erstlinientherapie für einen Morbus Behçet eingesetzt. Daneben werden aber auch unterschiedliche andere immunsuppressive Medikamente verwendet. TNF-α-Inhibitoren scheinen unter den Biologika die beste Wirkung zu besitzen und sich insbesondere in Patienten mit einer Uveitis zu bewähren. Daneben kann auch die lokale intravitreale Applikation von Medikamenten durchgeführt werden. Das Auftreten von aortalen Pseudoaneurysmen als Spätkomplikation schließlich verlangt fallweise eine gefäßchirurgische Intervention und endoprothetische Versorgung [ 12 ].

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

C. Scheinecker gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur

  1. Witebsky E (1957) Experimental evidence for the role of auto-immunization in chronic thyroiditis. Proc R Soc Med 50(11):955–958
  2. Rose NR, Bona C (1993) Defining criteria for autoimmune diseases (Witebsky’s postulates revisited). Immunol Today 14(9):426–430
  3. Kotter I, Schedel J, Kummerle-Deschner JB (2009) [Periodic fever syndrome/autoinflammatory syndrome]. Z Rheumatol 68(2):137–148 (quiz 149)
  4. Arend WP, Palmer G, Gabay C (2008) IL-1, IL-18, and IL-33 families of cytokines. Immunol Rev 223:20–38
  5. Livneh A, Langevitz P, Zemer D et al (1997) Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 40(10):1879–1885
  6. Caso F, Rigante D, Vitale A et al (2013) Monogenic autoinflammatory syndromes: state of the art on genetic, clinical, and therapeutic issues. Int J Rheumatol 2013:513782
  7. Loock J (2012) [Schnitzler syndrome]. Z Rheumatol 71(3):181–186
  8. Tinazzi E, Puccetti A, Patuzzo G, Sorleto M, Barbieri A, Lunardi C (2011) Schnitzler syndrome, an autoimmune-autoinflammatory syndrome: report of two new cases and review of the literature. Autoimmun Rev 10(7):404–409
  9. Yamaguchi M, Ohta A, Tsunematsu T et al (1992) Preliminary criteria for classification of adult Still’s disease. J Rheumatol 19(3):424–430
  10. Kadavath S, Efthimiou P (2015) Adult-onset Still’s disease-pathogenesis, clinical manifestations, and new treatment options. Ann Med 2015:1–9
  11. Wechsler B, Davatchi F, Mizushima Y, Hamza M, Dilsen N, Kansu E, Yazici H, Barnes CG, Chamberlain MA, James DG, Lehner T, O'Duffy JD, Rigby AS, Gregory J, Silman AJ (1990) Criteria for diagnosis of Behçet’s disease. International Study Group for Behçet’s Disease. Lancet 335(8697):1078–1080
  12. Hatemi G, Seyahi E, Fresko I, Talarico R, Hamuryudan V (2014) Behçet’s syndrome: a critical digest of the 2013–2014 literature. Clin Exp Rheumatol 32(4 Suppl 84):S112–122

 

Tab. 1: Autoinflammatorische Syndrome

1. Hereditäre autoinflammatorische Syndrome (monogen)
Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome (CAPS) – Familiäre Kälte-Urtikaria (FCU) – Muckle-Wells-Syndrom (MWS) – CINCA (chronisches infantiles neurokutaneoartikuläres Syndrom) bzw. NOMID (neonatal beginnende entzündliche Systemerkrankung)
IL-1Ra-Mangel (DIRA)
Familiäres Mittelmeerfieber (FMF)
PAPA-Syndrom (pyogene sterile Arthritis, Pyoderma gangraenosum, Akne)
Hyperimmunglobulin-D-Syndrom (HIDS)
TNF-Rezeptor-assoziiertes periodisches Fiebersyndrom (TRAPS)
Blau-Syndrom


2. Nichthereditäre autoinflammatorische Syndrome (polygen)

PFAPA-Syndrome (periodisches Fieber mit aphthöser Stomatitis, Pharyngitis und Adenitis)
Schnitzler-Syndrom
Morbus Still
Morbus Behçet
Kristallinduzierte Arthritis

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