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© Hakan Toka/ MDC
Brachydaktylie und Hypertonie – Merkmale einer seltenen Erbkrankheit. Die Hand einer Betroffenen (li.) im Vergleich zu der einer Gesunden.
 
Innere Medizin 18. August 2015

Gen für Hypertonie und Kurzfingrigkeit entdeckt

Der durch die Mutation ausgelöste erniedrigte cAMP-Spiegel beeinflusst sowohl die Gefäßmuskulatur als auch die Knorpelzellen.

Vor 20 Jahren machten sich Wissenschaftler auf die Suche nach den Ursachen einer Erbkrankheit, die mit Bluthochdruck und Kurzfingrigkeit einhergeht. Nun haben sie die erste vererbte, von Salz unabhängige Hypertonieform genetisch entschlüsselt.

Im Jahr 1973 war dem türkischen Arzt Professor Nihat Bilginturan von der Universität Haceteppe in Ankara aufgefallen, dass in einer Großfamilie an der Schwarzmeerküste einige Mitglieder mit verkürzten Fingern und Zehen, seltsamerweise alle schon in jungen Jahren, einen sehr hohen Blutdruck haben und relativ früh sterben. Die systematische Suche nach den genetischen Ursachen für diese Form der Hypertonie, die immer mit der Skelettfehlbildung (Brachydaktylie Typ E) einhergeht, begann vor über 20 Jahren mit einer Feldstudie in der Türkei.

Sechs Punktmutationen

Nun haben Forscher vom Experimental and Clinical Research Center (ECRC) des Max-Delbrück-Centrums (MDC) für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft und der Charité – Universitätsmedizin Berlin jetzt das Gen identifizieren können, das dieses ungewöhnliche und seltene Krankheitsbild auslöst. In sechs, nicht miteinander verwandten Familien entdeckten sie sechs unterschiedliche Punktmutationen in dem Gen PDE3A, teilt das MDC mit. Damit haben die Forscher die erste vererbte von Salz unabhängige Hypertonie entschlüsselt. Die Erkrankung basiere nicht auf der Rückresorption von Salz durch die Niere, sondern auf dem Aufbau und der Funktion der Gefäßwand (Nature Genetics 2015, online 11. Mai).

1996 war es der Forschungsgruppe durch den Vergleich der Erbanlagen der gesunden und erkrankten Familienmitglieder gelungen, die Chromosomenregion einzukreisen, innerhalb der das „Krankheitsgen“ zu finden sein musste. Sie lag auf einem Abschnitt von Chromosom 12 und war geschätzte 10 Millionen Basenpaare groß.

„Auf die Spur des Gens hat uns dann aber letztlich ein 16 Jahre alter türkischer Junge gebracht. Er ist quasi unser Goldschatz der Genetik“, wird PD Dr. Sylvia Bähring, Letztautorin der Publikation in der Mittelung des MDC zitiert. „Er hatte ebenfalls sehr hohen Blutdruck – er wird wie alle anderen Betroffenen mit blutdrucksenkenden Medikamenten behandelt – aber seine Hände sind fast normal ausgebildet. Nur die Mittelhandknochen seiner kleinen Finger sind leicht verkürzt.

Erfolg mit Genomsequenzierung

Das Durchsuchen der Erbanlagen mehrerer Betroffener mithilfe der Ganzgenomsequenzierung hat es den Forschern vor kurzem ermöglicht, das Gen und sechs unterschiedliche Punktmutationen in insgesamt sechs Familien aus der ganzen Welt dingfest zu machen, heißt es in der Mitteilung des MDC. Es ist das Gen PDE3A, das den Bauplan für das Enzym Phosphodiesterase 3A enthält. Die sechs verschiedenen Punktmutationen, die die Forscher in dem PDE3A-Gen aufspürten, führten zum Austausch eines einzelnen, in jeder Familie eines anderen, DNA-Bausteins. Durch jeden Austausch wird jeweils eine Aminosäure des Enzyms verändert.

Aber wie kann ein Gen, wenn es mutiert ist, zwei so unterschiedliche Krankheiten wie Hypertonie und Kurzfingrigkeit auslösen? Die Aufgabe der Phosphodiesterase des Gens PDE3A ist es, die Menge der beiden sekundären Botenstoffe, des cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) und des cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP), zu kontrollieren und damit die Dauer ihrer Aktivität zu regulieren. Die Mutationen im Gen PDE3A führt jedoch dazu, dass das Enzym Phosphodiesterase verstärkt aktiv ist, und somit zu viel cAMP zu Adenosinmonophosphat (AMP) umbaut, die Zelle also zu wenig cAMP zur Verfügung hat.

Die Folge davon ist, dass sich die glatten Muskelzellen der Gefäßwand kleiner Arterien bei betroffenen Familienmitgliedern vermehrt teilen. Dadurch verdickt die Gefäßmuskelschicht und die Blutgefäße verengen und versteifen, was den Blutdruck in die Höhe treibt. Außerdem führt ein zu geringer cAMP-Spiegel in den Gefäßmuskelzellen auch zu einer erhöhten Kontraktion der Blutgefäße.

Was aber machen erniedrigte cAMP-Spiegel in der Entwicklung der Extremitätenknochen? Das Gen, das Brachydaktylie Typ E auslöst, ist PTHLH (engl. parathyroid hormone like hormone). In Knorpelzellen bindet in der Steuerregion des Gens ein Transkriptionsfaktor (CREB), der durch cAMP aktiviert wird. Dieser Faktor sorgt dafür, dass das Gen abgelesen wird und das Knorpelwachstum beeinflussen kann. Ist zu wenig cAMP in der Knorpelzelle, ist dieser Mechanismus gestört. Das führt dann zur Verkürzung der Mittelhand- und Mittelfußknochen. Die Forscher weisen darauf hin, dass der von ihnen in den Familien untersuchte Bluthochdruck unabhängig vom Salzkonsum der Betroffenen ist.

„Wir haben in unserer Studie gezeigt, dass für die Entstehung dieser genetisch vererbbaren Form des Bluthochdrucks ausschließlich die Blutgefäße von Bedeutung sind und nicht direkt die Niere“, hebt Bähring die Bedeutung dieser Forschungsarbeit hervor.

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