Einleitung
ACCP | American College of Chest Physicians |
AKS | Akutes Koronarsyndrom |
aPTT | Aktivierte partielle Thromboplastinzeit |
ASS | Azetylsalizylsäure |
BMS | Bare-Metal Stent |
CHA2DS2-VASc-Score | Risikoscore, der sich aus den Parametern Herzinsuffizienz (Congestive Heart Failure), Hypertonie (je 1 Punkt), Alter > 75a (2 Punkte), Diabetes (1 Punkt), Schlaganfall (2 Punkte), arterielle Gefäßerkrankungen (Vascular Disease – 1 Punkt), Alter 65–74a (1 Punkt) und Geschlecht (Sex category – 1 Punkt für weiblich) zusammensetzt (s. auch Tab. 7) |
CI | Konfidenzintervall |
CYP | Cytochrom-P-450 |
DES | Drug-Eluting Stent |
DOAK | Direct Oral Anticoagulant (oft auch als „NOAK“ = „Novel Oral Anticoagulant“ bezeichnet) |
DWI | Diffusion-Weighted Imaging (im MRT) |
ESC | European Society of Cardiology |
FFP | Fresh-Frozen Plasma |
HR | Hazard Ratio |
HWZ | Halbwertszeit |
INR | International Normalized Ratio |
ITT | Intention to Treat |
KHK | Koronare Herzkrankheit |
KrCl | Kreatinin-Clearance |
MRT | Magnetresonanztomographie |
NI | Niereninsuffizienz |
NIHSS | National Institute of Health Stroke Scale |
NSAR | Nichtsteroidale Antirheumatika |
NUL | Nichtunterlegenheit |
OAK | Orale Antikoagulation (hier sind, sofern nicht genauer angegeben, alle Möglichkeiten der OAK gemeint, also sowohl VKA als auch DOAK) |
PCC | Prothrombinkomplex-Konzentrat |
P-gp | P-Glykoproteintransporter in der Darmwand |
PTZ | Prothrombinzeit, Thromboplastinzeit |
RCT | Randomisierte kontrollierte Studie |
rFVIIa | Rekombinanter aktivierter Faktor VII |
RR | Relatives Risiko |
TEE | Transösophageale Echokardiographie |
TIA | Transitorisch-Ischämische Attacke |
TTR | Time in Therapeutic Range (bezieht sich auf die INR bei VKA) |
ÜL | Überlegenheit |
VHF | Vorhofflimmern |
VKA | Vitamin-K-Antagonist |
Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK)
Dabigatran | Rivaroxaban | Apixaban | Edoxaban | |
---|---|---|---|---|
Wirkmechanismus | Direkte Hemmung von Thrombin | Direkte Hemmung von Faktor Xa | Direkte Hemmung von Faktor Xa | Direkte Hemmung von Faktor Xa |
Bioverfügbarkeit | 6,5 % | 80–100 % | 50 % | 62 % |
Applikationsweg | Oral | Oral | Oral | Oral |
Pro-Drug | Ja | Nein | Nein | Nein |
Interaktion mit Nahrungsmitteln | Nein | Nein | Nein | Nein |
Renale Ausscheidung | 85 % | 33 % | 27 % | 37–50 % |
Mediane HWZa,b
| 12–14 h | 7–11 h (11–13 h bei älteren Patienten) | 12 h | 6–11 |
Tmax
| 0,5–2 h | 2–4 h | 3–4 h | 1–2 h |
Metabolisierung | Nicht über CYP; Hauptteil unverändert renal ausgeschieden; Glukuronidierung; Substrat von P-gp | CYP3A4, CYP2J2 sowie CYP-unabhängige Mechanismen; Substrat von P-gp | V. a. CYP3A4/5, in geringerem Umfang CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 und 2J2; Substrat von P-gp | V. a. CYP3A4 |
Interaktionenc
| Bei gleichzeitiger Anwendung von starken P-gp-Hemmern (z. B. Amiodaron, Verapamil, Chinidin, Ketoconazol und Clarithromycin) ist eine erhöhte Dabigatran-Plasmakonzentration zu erwarten. Bei gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Induktoren (wie Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin oder Phenytoin) ist ein verringerter Dabigatran-Plasmaspiegel zu erwarten | Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp (AUC und Cmax v. Rivaroxaban), z. B. Azol-Antimykotika, HIV-Proteaseinhibitoren Induktoren von CYP3A4 und P-gp (AUC und Cmax v. Rivaroxaban¯), wie z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut | Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp (AUC und Cmax v. Apixaban), z. B. Azol-Antimykotika, HIV-Proteaseinhibitoren Induktoren v. CYP3A4 und P-gp (AUC und Cmax v. Apixaban¯), wie z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut | Substrat für P-gp; Dosisreduktion kann notwendig werden, wenn gleichzeitig starke P-gp-Inhibitoren (z. B. Verapamil, Chinidin, Amiodaron oder Dronedaron) verabreicht werden; gleichzeitige Verabreichung von NSAR kann Blutungszeit verlängern |
RE-LY (Dabigatran) [13] | ROCKET-AF (Rivaroxaban) [52] | ARISTOTLE (Apixaban) [30] | ENGAGE-AF-TIMI-48 (Edoxaban) [27] | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Studiendesign | Randomisiert, offen | Randomisiert, doppelblind | Randomisiert, doppelblind | Randomisiert, doppelblind | ||||||
Patientenzahl | 18.113 | 14.264 | 18.201 | 21.105 | ||||||
Beobachtungszeit (Jahre) | 2 | 1,9 | 1,8 | 2,8 | ||||||
Studienarme | Warfarin nach INRa vs. Dabigatran 2 × 150 mg oder 2 × 110 mg | Warfarin nach INR vs. 1 × 20 mg Rivaroxaban | Warfarin nach INR vs. 2 × 5 mg Apixaban | Warfarin nach INR vs. 1 × 60 mg oder 1 × 30 mg Edoxaban | ||||||
Mittleres Alter | 71,5 ± 8,7 | 73 (65–78) | 70 (63–76) | 72 (64–78) | ||||||
% Männer | 63,6 | 61,3 | 64,5 | 60,2 | ||||||
Mittlerer CHADS2-Score | 2,1 | 3,5 | 2,1 | 2,8 | ||||||
Ereignisse (% pro Jahr)
| ||||||||||
Warfarin | Dabigatran 2 × 150 mg | Dabigatran 2 × 110 mg | Warfarin | Rivaroxaban | Warfarin | Apixaban | Warfarin | Edoxaban 1 × 60 mg | Edoxaban 1 × 30 mg | |
n = | 6.022 | 6.076 | 6.015 | 7.133 | 7.131 | 9.081 | 9.120 | 7.036 | 7.035 | 7.034 |
(RR, 95 % CI, p-Wert) | (RR, 95 % CI, p-Wert) | (HR, 95 % CI, p-Wert) | (HR, 95 % CI, p-Wert) | (HR, 97,5 % CI, p-Wert) | (HR, 97,5 % CI, p-Wert) | |||||
Insult/systemische Embolie | 1,71b
| 1,11b (0,65, 0,53–0,81, p < 0,001 f. ÜL) | 1,53b (0,90, 0,74–1,10, p < 0,001 f. NUL) | 2,15c
| 1,70c (0,79, 0,65–0,95, p < 0,015) | 1,60 | 1,27 (0,79, 0,66–0,95, p < 0,001 f. NUL, p = 0,01 f. ÜL) | 1,50 | 1,18 (0,79, 0,63–0,99, p < 0,001 f. NUL) | 1,61 (1,07, 0,87–1,31, p = 0,005 f. NUL) |
Ischämischer Insult | 1,20f
| 0,92f(0,76, 0,60–0,98, p = 0,03) | 1,34f (1,11, 0,89–1,40, p = 0,35) | 1,42 | 1,34 (0,94, 0,75–1,17, p = 0,581) | 1,05f
| 0,97f (0,92, 0,74–1,13, p = 0,42) | 1,25 | 1,25 (1,00, 0,83–1,19e, p = 0,97) | 1,77 (1,41, 1,19–1,67, p < 0,001) |
Hämorrhagischer Insult | 0,38 | 0,10 (0,26, 0,14–0,49, p < 0,001) | 0,12 (0,31, 0,17–0,56, p < 0,001) | 0,44 | 0,26 (0,59, 0,37–0,93, p = 0,024) | 0,47 | 0,24 (0,51, 0,35–0,75, p < 0,001) | 0,47 | 0,26 (0,54, 0,38–0,77, p < 0,001) | 0,16 (0,33, 0,22–0,50, p < 0,001) |
Schwere Blutung | 3,57b
| 3,32b (0,93, 0,81–1,07, p = 0,32) | 2,87b (0,80, 0,70–0,93, p = 0,003) | 3,40 | 3,6 (1,04, 0,90–1,20, p = 0,58) | 3,09 | 2,13 (0,69, 0,60–0,80, p < 0,001) | 0,71 | 0,69 (0,97, 0,76–1,23, p = 0,81) | 0,80 (1,11, 0,89–1,40, p = 0,36) |
Intrakranielle Blutung | 0,74 | 0,30 (0,40, 0,27–0,60, p < 0,001) | 0,23 (0,31, 0,20–0,47, p < 0,001) | 0,70 | 0,5 (0,67, 0,47–0,93, p = 0,02) | 0,80 | 0,33 (0,42, 0,30–0,58, p < 0,001) | 4,88 | 4,27 (0,87, 0,79–0,96, p = 0,004) | 4,03 (0,82, 0,75–0,90, p < 0,001) |
Extrakranielle Blutung | 2,67 | 2,84 (1,07, 0,92–1,25, p = 0,38) | 2,51 (0,94, 0,80–1,10, p = 0,45) | / | / | / | / | / | / | / |
Schwere gastrointestinale Blutung | 1,02 | 1,51 (1,50, 1,19–1,89, p < 0,001) | 1,12 (1,10, 0,84–1,41, p = 0,43) | 2,16 | 3,15 (p < 0,001)d
| 0,86g
| 0,76 g (0,89, 0,70–1,15, p = 0,37) | 1,23 | 1,51 (1,23, 1,02–1,50, p = 0,03) | 0,82 (0,67, 0,53–0,83, p < 0,001) |
Myokardinfarkt | 0,64b
| 0,81b (1,27, 0,94–1,71, p = 0,12) | 0,82b (1,29, 0,96–1,75, p = 0,09) | 1,1 | 0,9 (0,81, 0,63–1,06, p = 0,12) | 0,61 | 0,53 (0,88, 0,66–1,17, p = 0,37) | 0,75 | 0,70 (0,94, 0,74–1,19, p = 0,60) | 0,89 (1,19, 0,95–1,49, p = 0,13) |
Tod jeglicher Ursache | 4,13 | 3,64 (0,88, 0,77–1,00, p = 0,051) | 3,75 (0,91, 0,80–1,03, p = 0,13) | 2,2 | 1,9 (0,85, 0,70–1,02, p = 0,07) | 3,94 | 3,52 (0,89, 0,80–0,99, p = 0,047) | 4,35 | 3,99 (0,92, 0,83–1,01, p = 0,08) | 3,80 (0,87, 0,79–0,96, p = 0,006) |
% Studienabbrüche bis zum Studienende | 10,2 | 15,5 | 14,5 | 22,2 | 23,7 | 27,5 | 25,3 | 34,5 | 34,4 | 33,0 |
Medikamenteninteraktionen mit DOAK
Labor und DOAK
Parameter | Veränderung (dosisabhängig) |
---|---|
Dabigatran | |
PTZ (%) | ↓ |
INR (Ratio) | ↑ |
aPTT (sec.) | ↑↑ |
Thrombinzeit (sec.) | ↑↑↑ bis Unmessbarkeit |
Fibrinogen (mg/dl oder g/l; Clauss, mit < 50 U Thrombin im Reagens) | ↓↓ |
Rivaroxaban | |
PTZ (%) | ↓↓ |
INR (Ratio) | ↑↑ |
aPTT (sec.) | ↑ |
Thrombinzeit (sec.) | ↔ |
Fibrinogen (mg/dl oder g/l; Clauss) | ↔ |
-
Faktor-Xa-Hemmer scheinen die PTZ (in Abhängigkeit vom verwendeten Reagens) mehr zu beeinflussen als die aPTT. Dabigatran verhält sich offenbar umgekehrt (die aPTT stärker verlängernd als die PTZ), beeinflusst jedoch am stärksten die Thrombinzeit-Messung und damit auch die funktionelle Fibrinogenmessung nach Clauss (Tab. 4) [5, 6, 31].
Akute Situationen: Antikoagulanzien-Reversion, Therapie von Blutungen
Verfahren, Dauer | Intermittierend: Hämodialyse (HD) oder Hämodiafiltration (HDF) |
Kontinuierlich: (bei instabilen Patienten) jeweils 3–4 h HD, HDF | |
Zugang | Hämofiltrationskatheter |
Dialysemembran | Bei HD: Mid-Flux- oder High-Flux-Membran (zu Low-Flux-Membranen liegen dzt. keine Daten vor) |
Bei HDF: High-Flux-Membran | |
Antikoagulation | Zitrat-Antikoagulation |
Blutfluss | 250–300 ml/min |
Dialysatfluss | 500–800 ml/min |
Beurteilung der Wirkung | Thrombinzeit oder Hemoclot™ |
Perioperatives Management
Spezifische neurologische Aspekte bei Verwendung von DOAK
Absetzen des DOAK und anderer gerinnungshemmender Medikamente |
Blutdruck-Management (wie bei VKA), Ziel: RR < 140/90 mmHg |
Diurese fördern (Flüssigkeitszufuhr) |
Analyse der Gerinnung, wenn möglich quantitative Substanzbestimmung |
Wenn ein gerinnungshemmender Effekt anzunehmen bzw. nachweisbar ist, Gabe von PCC (50 IE/kg KG) oder rFVIIa (90 µg/kg KG) |
Gabe von Thrombozyten bei Thrombozytopenie; bei Vortherapie mit einem Plättchenhemmer auch bei normaler Thrombozytenzahl |
Hämodialyse/Hämofiltration bei Dabigatran erwägen |
Scoring-Systeme zur Evaluierung der Thromboembolierisikos
Parameter | Punkte |
---|---|
Herzinsuffizienza
| 1 |
Hypertoniea
| 1 |
Alter: | |
< 65a | 0 |
65–74a | 1 |
≥ 75a | 2 |
Diabetes mellitus | 1 |
Insult/TIA/Thromboemboliea
| 2 |
Arterielle Gefäßerkrankung (Myokardinfarkt, pAVK, Aortenplaques) | 1 |
Weibliches Geschlecht | 1 |
CHA2DS2-VASc-Punkte | Patientenzahl (n = 73.538) | Korrigierte Insultrate (% pro Jahr) |
---|---|---|
0 | 6.369 | 0,78 |
1 | 8.203 | 2,01 |
2 | 12.771 | 3,71 |
3 | 17.371 | 5,92 |
4 | 13.887 | 9,27 |
5 | 8.942 | 15,26 |
6 | 4.244 | 19,74 |
7 | 1.420 | 21,50 |
8 | 285 | 22,38 |
9 | 46 | 23,64 |
Österreichische Konsensusempfehlungen zur Thromboembolie-Prophylaxe bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern
Antithrombotische Kombinationstherapie
Antikoagulation bei Kardioversion und Ablation
Kardioversion
VKA
DOAK
Pulmonalvenenisolation
VKA
DOAK
Überlegungen für bestimmte Patientengruppen
Patientengruppen | Vitamin-K-Antagonisten | Dabigatran | Rivaroxaban | Apixaban | ||
---|---|---|---|---|---|---|
Niereninsuffizienz
a
| ||||||
KrCl < 15 | Ja | Nein | Nein | Nein | ||
KrCl ≥ 15– < 30 | Ja | Nein | Neinb
| Neinc
| ||
KrCl < 30–50 | Ja | 2 × 110mg | 1 × 15 mg | 2 × 5 mgd
| ||
St p. intrazerebralen Blutungen
| ||||||
Hypertensiv bedingt bei zerebraler Mikroangiopathie (Blutdruck nun gut eingestellt) | Nein | Keine Antikoagulation bei niedrigem Embolierisiko; bei mittlerem/hohem Embolierisiko (> 4 %/Jahr) 2 × 110 mg | Keine Antikoagulation bei niedrigem Embolierisiko; bei mittlerem/hohem Embolierisiko (> 4 %/Jahr) 1 × 15 mg | Keine Antikoagulation bei niedrigem Embolierisiko, bei mittlerem/hohem Embolierisiko (> 4 %/Jahr) 2 × 5 mgd
| ||
Bei zerebraler Amyloidangiopathie | Nein | Nein | Nein | Nein | ||
Bei vaskulärer Malformation und st. p. Beseitigung der Malformation | Eher nein | Keine Antikoagulation bei niedrigem Embolierisiko; bei mittlerem/hohem Embolierisiko (> 4 %/Jahr) 2 × 110 mg | Keine Antikoagulation bei niedrigem Embolierisiko; bei mittlerem/hohem Embolierisiko (> 4 %/Jahr) 1 × 15 mg | Keine Antikoagulation bei niedrigem Embolierisiko; bei mittlerem/hohem Embolierisiko (> 4 %/Jahr) 2 × 5 mgd
| ||
Nach GI-Blutung
| Ja (unveränderter bzw. leicht reduzierter INR-Zielbereich je nach Ursache der Blutung und weiterem Blutungsrisiko) | 2 × 110 mg oder 2 × 150 mg, je nach Ursache der Blutung, dem weiteren Blutungsrisiko und dem Embolierisiko | 1 × 15 mg oder 1 × 20 mg je nach Ursache der Blutung, dem weiteren Blutungsrisiko und dem Embolierisiko | 2 × 5 mg (im Vergleich zu VKA numerisch niedrigstes Blutungsrisiko); ev. 2 × 2,5 mg bei weiterhin hoher Blutungsneigung | ||
Nach TIA/ischämischem Insult
| Ja, aber aus der Sicht der Neurologie sollte in Anbetracht der besseren Nutzen/Risiko-Relation den DOAK hier der Vorzug gegeben werden („should be used“ – S3-Empfehlungen der deutschsprachigen Gesellschaften für Neurologie [17]; Stellungnahme der „European Stroke Organisation“ steht noch aus) | Dosis entsprechend der Zulassung, allerdings ist lt. ESC-Empfehlung Dabigatran 2 × 150 mg das DOAK mit den besten Daten im Sinne der Verhinderung eines ischämischem Insults | Dosis entsprechend der Zulassung | Dosis entsprechend der Zulassung | ||
Nach Koronarstenting während einer „Triple“-Therapie
| Keine Embolieprophylaxe bei niedrigem Embolierisiko; bei mittlerem/hohem Embolierisiko mit INR-Zielwert 2,0–2,5 Dauer einer „Triple“-Therapie in Abhängigkeit von der Blutungsneigung [44] | Noch keine Empfehlung | Noch keine Empfehlung | Noch keine Empfehlung | ||
Alter > 75 (80)a
| Ja | 2 × 110 mg | 1 × 20 mg | 2 × 5 mgd
|