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Innere Medizin 31. März 2006

PAH: Unterschätzt und unterdiagnostiziert

Durch Verbesserungen der medikamentösen Behandlung bei schwerer pulmonaler Hypertension konnten in den vergangenen Jahren wesentliche therapeutische Fortschritte erzielt werden.

Die WHO-Klassifikation der pulmonalen Hypertension umfasst in der Gruppe der pulmonal-arteriellen Hypertension die klassische primäre pulmonale Hypertension (PPH) sowie Erkrankungen mit eindeutig erhöhtem Risiko, eine pulmonal-arterielle Hypertonie zu entwickeln. Gemeinsam ist allen Formen eine schlechte Prognose, die zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bei Patienten mit schwerer pulmonaler Hypertension rund ein Jahr, bei milderen Formen etwa drei Jahre beträgt. Im Gegensatz zum großen Blutkreislauf handelt es sich beim Lungenkreislauf um ein Niederdrucksystem. Charakteristisch für dieses Niederdrucksystem sind die geringen Blutdruckunterschiede in den einzelnen Gefäßabschnitten. Außerdem sind zum Beispiel die pulmonalen Arteriolen nicht muskularisiert. Sie stellen somit keinen effizienten Widerstand für den Blutstrom dar, was sich jedoch im Rahmen der Entwicklung einer pulmonalen Hypertension ändert.

Pathophysiologischer Teufelskreis

Bei dieser gemeinsamen Endstrecke, verursacht durch verschiedene Pathomechanismen, kommt es im präkapillären Bereich zu einer fortschreitenden Intimafibrose, Mediahyperplasie und Adventitiahypertrophie mit einer Proliferation von glatten Muskelzellen, Endothelzellen und Fibroblasten. Mediatoren, wie zum Beispiel das verminderte Prostazyklin und das erhöhte Endo-thelin, fördern die Entwicklung der pulmonalen Hypertension im Sinne eines Teufelskreises. In Familien mit idiopathischer pulmonal-arterieller Hypertension wurden bei 50 Prozent der betroffenen Patienten BMPR-2 Mutationen (TGFb-Superfamilie) gefunden. Diese Mutationen führen zu Veränderungen im Zellkern, die einerseits zu einer primär pulmonal-arteriellen Hypertension (PPH), andererseits aber auch zu einem Morbus Osler führen können. Manche dieser Patienten erkranken auch gleichzeitig an einer schweren pulmonalen Hypertension und Teleangiektasien. Da nur etwa 20 Prozent der Familienmitglieder mit spezifischen Mutationen eine pulmonale Hypertension entwickeln, müssen für die Ausbildung dieses Krankheitsbildes auch modifizierende Gene verantwortlich sein. Zusätzliche Kräfte sind das weibliche Geschlecht, der Hormonstatus, Embolien, mechanische Kräfte, hypoxämische Zustände, Lungenerkrankungen, in-situ Thrombosen, Sklerodermie und bestimmte Arzneimittel. Der Teufelskreis, in dem sich diese Patienten befinden, wird durch Rückkoppelungsmechanismen noch weiter verstärkt, die zahlreiche Gene herunterregulieren.

Ergebnisse der PAH-Weltkonferenz

Während man früher im Wesentlichen nur zwischen primärer und sekundärer pulmonaler Hypertension unterschied, wurde im Jahre 2003 auf der PAH-Weltkonferenz in Venedig eine komplexe Zusammenstellung der unterschiedlichen Formen der PAH präsentiert (Simonneau, JACC 2004, 43;S5-S12). Dabei wurden statt der sekundären PAH fünf unterschiedliche Formen klassifiziert. Wichtige Formen sind die primäre pulmonal-arterielle Hypertension, die pulmonale Hypertension der Linksherzerkrankungen, PAH in Assoziation mit Lungenerkrankungen oder Hypoxämie, chronisch thromboembolische PH sowie eine Gruppe mit seltenen Erkrankungen. Die wichtigste Gruppe ist jene der pulmonal-arteriellen Hypertonie, denn für deren Behandlung ist eine Reihe von Medikamenten zugelassen. Dazu zählen die idiopathische und familiäre PAH sowie PH-Formen assoziiert mit Kollagenosen, Shunt-Vitien, portale Hypertonie, HIV-Infektion, Schilddrüsenerkrankungen, myeloproliferative Erkrankungen, Speicherkrankheiten und Sklerodermie. Für alle diese Formen gibt es erstattungspflichtige Medikamente. Interessant ist dabei, dass diese Klassifikation erst nach der Zulassung dieser Medikamente eingeführt wurde. Die häufigsten Symptome der pulmonal-arteriellen Hypertension sind Belastungsdyspnoe, Müdigkeit, thorakale Schmerzen und Schwächeanfälle. Erst bei stärkerer Ausprägung entwickelt sich ein typisches Krankheitsbild. Bei der Untersuchung fällt ein betonter zweiter Herzton auf, der oftmals bereits mit der Hand spürbar ist. Bei der körperlichen Untersuchung sollte man bereits auf Anzeichen für eine assoziierte Erkrankung achten. Das EKG ist bei 83 Prozent der behandlungsbedürftigen Patienten pathologisch, man findet einen Rechtstyp, einen inkompletten Rechtsschenkelblock sowie schaufelartige ST-Veränderungen über der Vorderwand, die vom rechten Ventrikel verursacht werden. Aufgrund dieser ST-Veränderungen werden viele Patienten einer Koronarangiographie zugeführt, die natürlich unauffällig ausfällt.

Verzögerte Diagnose

In der Folge kann es den Patienten passieren, dass sie einer psychosomatischen Abteilung vorgestellt werden – und erst nach einer deutlichen Verschlechterung der Symptomatik einem Zentrum für pulmonal-arterielle Hypertension. Im Lungenröntgen zeigen sich ein prominentes Pulmonalsegment und eine verlängerte sternale Kontaktfläche. Im HR-CT sieht man das umgekehrte Siegelringzeichen, das heißt, der Durchmesser der Pulmonalarterie ist größer als die Weite des dazugehörigen Bronchus. In der Echokardiographie kann durch die Beobachtung eines Trikuspidal-Refluxes die Diagnose einer PAH gestellt werden (siehe Kasten). Für die Prognose entscheidend ist die Akzelerationszeit, der linksventrikuläre Exzentrizitätsindex sowie ein eventuell vorliegender Perikard-erguss. Für die Verlaufskontrolle eignen sich die Echokardiographie, der Sechs-Minuten-Gehtest, die NYHA-Klassifikation und die Spiroergometrie. Mit Hilfe eines Einschwemmkatheters lässt sich eine pharmakologische Testung durchführen.

Test auf Vasoreaktivität

Die Rechtsherzkatheteruntersuchung mit der akuten Austestung auf einen Vasodilatator spielt für die weitere Therapieentscheidung ebenfalls eine bedeutende Rolle. Patienten, die eine Vasoreaktivität im Sinne eines „Responders“ zeigen, könnten erfolgreich mit einem oralen Kalzium-Antagonisten in hoher Dosierung (bis zu 172 mg/die Nifedipin oder bis zu 720 mg/die Diltiazem) behandelt werden. Basierend auf dem Konzept des endothelialen Mangels an vasodilatierenden Stoffen wurde erstmals 1982 die chronische Dauerinfusion von Epoprostenol (Flolan®) über einen zentral-venösen Katheter mittels eines portablen Pumpensystems zur Therapie der primären pulmonalen Hypertension eingesetzt. Die Wirksamkeit dieser Therapie, sowohl bei „Respondern“ als auch bei „Non-Respondern“, konnte in der Folge durch mehrere Studien bestätigt werden. Das Prostazyklin-Analogon Iloprost (Ilomedin®) dürfte eine vergleichbare Wirksamkeit haben.

Prostazyklin-Dauertherapie

Zwei Punkte sind in Zusammenhang mit der Prostazyklin-Dauertherapie besonders erwähnenswert:

  1. Die hämodynamische Verbesserung unter Langzeittherapie übertrifft deutlich das Ergebnis in der akuten Austestung – oder mit anderen Worten: „Non-Responder“ der akuten Austestung profitieren von einer Langzeittherapie.
  2. Weiters tritt unter Langzeit-Epoprostenoltherapie von „Non-Respondern“ wieder eine akute Vasoreaktivität auf. Diese Ergebnisse zeigen, dass nicht nur das Fortschreiten der Krankheit gestoppt wurde, sondern dass durch ein Umkehren der Umbauvorgänge in den Pulmonalarterien eine wirkliche Verbesserung der Grundkrankheit erbracht wurde.

Die pulmonale Selektivität der intravenösen Epoprostenoltherapie erklärt sich aus der extrem kurzen Halbwertszeit dieser Substanz von etwa 1 Minute, sodass in der Regel kein wirksames Epoprostenol in den systemischen Kreislauf gelangt. Diese Therapie bedeutet aber einen hohen logistischen Aufwand, sowohl für das betreuende Zentrum als auch für den Patienten, da die Medikamenteninfusion täglich steril vom Patienten zubereitet werden muss.

Lungentransplantation als Option

Sowohl Lungen- als auch Herz-Lungentransplantationen wurden erfolgreich bei Patienten mit primärer pulmonaler Hypertension durchgeführt. Die ein- oder beidseitige Lungentransplantation wird derzeit bevorzugt durchgeführt, auch wenn eine schwere rechtsventrikuläre Dysfunktion vorliegt. Prinzipiell sollte eine Lungentransplantation bei Patienten mit NYHA-Stadium III-IV und falls unter Prostazyklintherapie eine Verschlechterung oder nicht tolerierbare Nebenwirkungen auftreten, erwogen werden. Die mittlere Überlebenszeit (ohne vorangegangene Prostazyklintherapie) nach Lungentransplantation beträgt in etwa 6,5 Jahre. Bei der nun international praktizierten Abfolge von initialer Prostazyklin-Dauertherapie und – wenn diese nicht mehr effektiv ist – anschließenden Lungentransplantation, liegt die mittlere Überlebenszeit derzeit bereits bei 15,2 Jahren.

Erfolgversprechende Innovationen

In der letzten Zeit wurden einige innovative Neuentwicklungen präsentiert, die entweder neue Applikationswege zur Vermeidung von unerwünschten Wirkungen erprobten oder pharmakologisch und pathophysiologisch komplett neue Substanzen auf ihre Effektivität testeten. Zu erwähnen ist dabei die inhalative Anwendung des Prostazyklin-Analogons Iloprost, wodurch ein Perfusions-/Ventilationsmissverhältnis und Infektionen eines zentral-venösen Kathetersystems vermieden werden könnten. Daneben werden oral (Beraprost) oder subkutan (Uniprost) verabreichte Prostazyklinderivate auf ihre Effektivität getestet. Aber auch gänzlich neue Substanzen wie Endothelin-Antagonisten (Bosentan, Tracleer®), Phosphodiesterase- Inhibitoren (Sildenafil, Viagra®), Stickoxyd oder VIP scheinen sich als erfolgversprechende Therapieoptionen für die pulmonal-arterielle Hypertension zu entwickeln. Die Zukunft der Therapie der pulmonal-arteriellen Hypertension scheint in einer Kombination unterschiedlicher Präparate zu liegen.

Quelle:
Prof. Dr. Horst Olschewski, Medizinische
Klinik II, Justus Liebig Universität, Gießen, BRD (35. Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Innere Medizin, 2004)

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