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Innere Medizin 30. Juni 2005

Pneumologie: Zukunftsperspektiven

Die Erkrankungen der menschlichen Lunge sind im Wesentlichen durch erworbene, inflammatorische Ursachen bedingt. Der Verlauf der Erkrankungen reicht von Schädigungen des Immunsystems bis zu genetischen Veränderungen und ist in der Regel chronisch. Obwohl wenig konkretes Wissen über die Mechanismen entzündlicher Vorgänge existiert, nimmt man an, dass eine akute Inflammation der Überwindung eingetretener Schädigungen dient und demzufolge protektiv ist. 

Im Gegensatz hierzu ist eine chronische Inflammation als schädigend anzusehen. Durch die Erforschung spezifischer zellbiologischer Vorgänge im Rahmen von Entzündungsreaktionen bei pulmonalen Erkrankungen ergeben sich neue Perspektiven für die Einordnung humanpathologischer Prozesse und deren therapeutischen Optionen.Eine Darstellung zukünftiger Entwicklungen auf dem Gebiet der Pneumologie muss sich auf wesentliche Krankheiten konzentrieren wie Asthma bronchiale, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankungen und pulmonalvaskuläre Erkrankungen wie den Lungenarterienhochdruck. Tumorerkrankungen der Lunge stellen eine eigene Krankheitskategorie dar, die ein wesentlicher Schwerpunkt onkologischer Forschung ist und deswegen hier nicht berücksichtigt werden kann. 

Asthma bronchiale

Obgleich die experimentelle Forschung der vergangenen Jahre half, die Mitbeteiligung von Entzündungsmediatoren bei Bronchialasthma zu charakterisieren, haben diese Forschungsergebnisse nicht zu einer neuen, relevanten therapeutischen Strategie geführt. Die noch vor wenigen Jahren vorherrschende Einschätzung einer potenziellen therapeutischen Nutzung der Hemmung von Interleukin (IL-) 4 und IL-5 beziehungsweise die Anwendung von Zytokin-Hemmstoffen, wie auch der Einsatz antientzündlich wirksamer Zytokine (zum Beispiel IL-10) waren enttäuschend. 

Die Verwendung von Bronchodilatatoren (ß2-Agonisten, Theophylline) wurde um eine neue Substanzklasse wie Phosphodiesterase-Hemmstoffe erweitert, deren Effizienz allerdings noch abgewartet werden muss. Die Bedeutung von Leukotrien-Antagonisten ("Controller drugs") ist keineswegs der von Kortikosteroiden vergleichbar, ihre therapeutische Effizienz ist vergleichsweise gering.Unsere kürzlich gemachte Entdeckung der molekularen Wirkungsweise von Kortikosteroiden bei der Modulation inflammatorischer Prozesse könnte neue Strategien im Sinne der Entwicklung so genannter "Soft Cortisons", d.h. nebenwirkungsärmerer Steroid-Derivate oder -analoga, ermöglichen. Angesichts der dem Asthma zugrunde liegenden TH2-gewichteten Immunantwort könnte zudem die Verwendung von Interferon gamma bei therapieresistenten Formen des Asthma eine neue Strategielinie bedeuten. 

Mit der Erkenntnis der vergangenen Jahre, dass Asthma bronchiale auf einer Fehlsteuerung bestimmter Entzündungs-Gene beruht, sind weitere Alternativen zur Korrektur dieser Fehlsteuerung denkbar. Diese schließen die pharmakologische Beeinflussung der Gentranskription durch Hemmstoffe von Transkriptionsfaktoren ein. Das gegenwärtige Dilemma der Unwirksamkeit spezifischer gentherapeutischer Interventionen zur langfristigen Korrektur einer inadäquaten genetischen Aktivität bei Asthma durch derzeit noch unausgereifte Transfektionstechniken zeigt einerseits die Limitierung der Strategien auf, eröffnet aber andererseits die Möglichkeit innovativer Denkmuster.

COPD

Die Vielschichtigkeit der Krankheitskategorie "COPD" zeigt exemplarisch die Folgen chronisch-inflammatorischer Schädigungsmuster auf. Die Krankheit ist charakterisiert durch einen chronischen Entzündungsprozess, der - bedingt durch spezifische Umstände wie Infektionen - mit gewisser Häufigkeit exazerbiert. Die Chronizität der Erkrankung ist anhand gegenwärtiger zellbiologischer Vorstellungen das Resultat der Verstellung verschiedener Gene, verbunden mit Veränderungen spezifischer Aktivitäten der Zellen des menschlichen Lungengewebes, die zum Verlust der funktionellen Struktur der menschlichen Lunge führen. 

Bei der COPD tritt also nicht nur eine chronische Entzündungsreaktion auf, sondern parallel hierzu einer Verschiebung der kontinuierlichen Erneuerung des Organs. Chronische Inflammation bedeutet demzufolge eine Veränderung der Wachstumseigenschaften organkonstituierender Zellverbände. Verschiedene pharmakologische Studien unter der Verwendung von Kortikosteroiden, ß2-Agonisten und anticholinergen Substanzen zeigen korrigierende Effekte. Bedenkt man jedoch die Komplexizität der Pathologie der Krankheit, bedarf es in Zukunft der Entwicklung differenzierterer pharmakologischer Substanzen zur Therapie fehlregulierter Entzündungsgene, des Zellzyklus, des selbstprogrammierten Zelltodes (Apoptose) und der extrazellulären Degranulation beteiligter Entzündungszellen. 

Die Problematik einer chronischen Entzündung, assoziiert mit einer Wundheilungsstörung, demonstriert die Vielschichtigkeit der Pathologie der COPD. Dieses führt zu der herausfordernden Frage nach den pathologischen Charakteristika der Erkrankung, warum bei der einen Gruppe ein Emphysem im Vordergrund steht, während bei der anderen die chronische Bronchitis vorherrscht. Die Unterscheidung zum Beispiel in primäre und sekundäre Emphyseme zeigt die Notwendigkeit der Berücksichtigung genetischer Aspekte bei zukünftigen therapeutischen Strategien der COPD.

Interstitielle Erkrankungen

Unsere eigenen Studien zur Pathogenese interstitieller Lungenkrankheiten führten zum ersten erfolgreichen Ansatz molekularer Medizin am Menschen unter der Verwendung von Interferon gamma bei idiopathischer Lungenfibrose. Die Richtigkeit unserer Beobachtung einer lebensverlängernden Wirkung von Interferon gamma - in Korrelation mit einem spezifischen Genmuster - bei dieser tödlichen Erkrankung wurde kürzlich durch eine unabhängige multizentrische Studie in den USA belegt. 

Sowohl unsere eigenen als auch Studien anderer Arbeitsgruppen weisen auf die Notwendigkeit der Aufschlüsselung beteiligter Genmuster bei der Entstehung von Fibrosierungsreaktionen hin. Obwohl Interferon gamma sich als das bisher einzige wirksame Therapieprinzip erwiesen hat, werden derzeit durchgeführte zellbiologische Untersuchungen vermutlich neue Informationen liefern, mit deren Hilfe es möglich sein wird, die der fibrosierenden Wundheilung zugrunde liegende Störung spezifischer und effektiver zu therapieren.

Lungenhochdruck

Mit der Entdeckung des pathophysiologischen Stellenwertes des vasoaktiven interstitiellen Peptids (VIP) bei primären und sekundären Formen des Lungenhochdrucks ist den Mitarbeitern unserer Klinik ein Durchbruch zu einem neuen Medikament gelungen. Die bisher verwendeten Behandlungsstrategien involvieren Prostanoide, Endothelin-1-Rezeptor-Antagonisten u.a.m. Die umgekehrt proportionale Beziehung zwischen der VIP-Expression und der Schwere der Erkrankung impliziert eine besondere pharmakologische Wirksamkeit der Substanz, was gegenwärtig durch eine klinische Studie belegt wird. 

Zukünftige Strategien des Lungenhochdrucks sollten daher die Entwicklung kompetenter analoger Substanzen des VIP involvieren. Die Berücksichtigung der oben erwähnten pulmologischen Krankheitsbilder kann keine umfassende Darstellung der Entwicklung auf dem gesamten Gebiet der Pulmologie sein. Da es sich hierbei jedoch um sehr häufig auftretende Lungenkrankheiten handelt, haben wir relevante aktuelle Entwicklungen dargestellt. Dass solche Versuche limitiert sind, versteht sich von selbst. Interessant ist die Erkenntnis, dass allen vier Krankheitskategorien Fehlregulationen entzündlicher Prozesse mit unterschiedlichen Ausprägungen von Wundheilungsstörungen zugrunde liegen. 

Da es sich bei diesen Prozessen um essenzielle zellbiologische Vorgänge wie Störungen des regulären Zellwachstums und der Zelldifferenzierung handelt, kann die zukünftige Entwicklung therapeutischer Strategien nur darauf beruhen, diese Prozesse im Krankeitsverlauf zu analysieren, was gleichbedeutend ist mit der direkten Anwendung molekularmedizinischer Strategien am Menschen. 

Doz. Dr. Rolf Ziesche, Prof. Dr. Lutz-Henning Block, Ärzte Woche 18/2002

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