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Innere Medizin 30. Juni 2005

Die Pathophysiologie der COPD

COPD und Asthma bronchiale sind zwei Erkrankungen mit zunehmender klinischer und epidemiologischer Bedeutung. Im Folgenden sollen die jetzige Sicht der strukturellen und entzündlichen Veränderungen bei COPD und die Gegenüberstellung zum Bronchialasthma sowie die molekularen und genetischen Mechanismen bei COPD diskutiert werden. Für praktische und klinische Zwecke werden die Definitionen der European Respiratory Society (ERS) und der American Thoracic Society (ATS) herangezogen.
Die Diagnose COPD sollte bei jedem Patienten in Betracht gezogen werden, der die Symptome Husten, Auswurf und Dyspnoe hat und/oder den Risikofaktoren für die Erkrankung ausgesetzt war. 

Dabei ist COPD charakterisiert durch eine "Verminderung des maximalen exspiratorischen Flusses und durch verlangsamte forcierte Entleerung der Lungen, die sich im Laufe von Monaten nicht wesentlich ändert" - während Asthma bronchiale ein klinisches Syndrom ist, bei dem eine verstärkte Antwort des Bronchialsystems auf eine Vielzahl von Reizen vorliegt, die sich als variable Atemwegsobstruktion manifestiert.

Definitionen schwierig

Die Schwierigkeiten dieser Definitionen liegen in der Erkenntnis, dass sowohl COPD als auch Asthma keine Krankheitseinheiten sind, sondern eher verstanden werden müssen als Komplexe verschiedener Veränderungen, die zur Einschränkung des Atemflusses (= Obstruktion) führen. Beim Asthma ist diese Obstruktion gewöhnlich, aber nicht immer, über kurze Zeitperioden variabel und reversibel. Aber es kann sich eine irreversible Komponente entwickeln, wenn die Entzündung der Atemwege bei wiederholter allergischer oder beruflicher Exposition persistiert.

Bei COPD ist die Atemwegsbehinderung in der Regel, aber nicht immer persistent und zeigt typischerweise ein rascheres Fortschreiten der Verschlechterung mit zunehmendem Alter als bei Gesunden. Es hat lange gebraucht, bis man diese beiden Zustände voneinander zu unterscheiden gelernt hat. In der Praxis ist es manchmal sehr schwierig, Patienten mit COPD, die eine gewisse Reversibilität ihrer Obstruktion haben können, von älteren Asthmapatienten zu unterscheiden, bei denen die typischerweise reversible Atemwegsobstruktion schon teilweise "fixiert" ist. Dazu gibt es natürlich auch echte Mischformen von COPD und Asthma, etwa jene Asthmapatienten, die zusätzlich Raucher sind.

Drei Komponenten

Die pathophysiologischen Veränderungen bei COPD entstehen durch drei Komponenten.

  1. Chronische Bronchitis (muköse Hypersekretion). Sie ist definiert durch das Vorhandensein von chronischem Husten und rezidivierender Vermehrung der Bronchialsekrete, die vermehrte Expektoration erfolgt definitionsgemäß an den meisten Tagen der Woche für ein Minimum von drei Monaten im Jahr, und dies für mindestens zwei aufeinanderfolgende Jahre. Die chronische Bronchitis kann auch ohne das Vorhandensein einer Atemflussobstruktion vorliegen.
         
  2. Chronische Bronchiolitis, also Entzündung der kleinen oder peripheren Atemwege mit einem Durchmesser von weniger als 2 mm. Sie kann beim Erwachsenen schwer identifiziert werden, kann aber durch ausgefeilte Funktionstests der kleinen Luftwege nachgewiesen werden.
          
  3. Lungenemphysem, welches anatomisch definiert ist durch eine persistierende, destruktive Erweiterung der Lufträume distal zu den terminalen Bronchiolen ohne gröbere Fibrose.

Die Entzündung der Atemwege ist ein konstituierendes Symptom für alle drei Zustände (chronische Bronchitis, COPD und Asthma bronchiale), es gibt jedoch große Unterschiede im Typus der prädominierenden Entzündungszellen zwischen Asthma und COPD, während die chronische Bronchitis von der COPD sich hauptsächlich durch die anatomische Lokalisation der Veränderungen unterscheidet. Neuere Daten weisen auch auf typische proinflammatorische Zytokin-Gen-Expressionen hin.

Unterschiede im zellulären Infiltrat

Das zelluläre entzündliche Infiltrat beim atopischen und nichtatopischen Asthma ist durch zahlreiche Untersuchungen bekannt: es besteht aus aktivierten CD25+-Zellen, T-Helfer-Zellen (CD4+) und aktivierten EG2+Eosinophilen. Damit assoziiert ist eine vermehrte Genexpression und Sekretion der Interleukine IL4, IL5, IL10, IL13 und der proinflammatorischen Zytokine GMC-SF und TNF-alpha. Die Produktion von IL4 und IL5, aber nicht von IL2 und Interferon-gamma wird als TH2-Phenotyp bezeichnet und als charakteristisches Zytokin-Profil der allergischen Entzündung betrachtet. 

Was das entzündliche inflammatorische Infiltrat bei COPD betrifft, sind die immunhistochemischen und elektronenmikroskopischen Techniken erst am Beginn ihrer Anwendung. Aus Bronchialbiopsien bei stabiler COPD und Exazerbation einer Bronchitis zeigt sich eine Entzündung, charakterisiert durch bronchiale mononukleäre Zellen, und zwar vor allem Lymphozyten, Plasmazellen und Makrophagen. Es wurden signifikante Vermehrungen von CD45- (Gesamtleukozyten), CD3- (T-Lymphozyten), aktivierte CD25- Zellen und VLA1- (Late activation) positive Zellen sowie von Makrophagen gefunden. Außerdem gibt es bei COPD im Vergleich zu Gesunden eine geringe Erhöhung der Zahl der Gewebe-Eosinophilen, die aber im Gegensatz zu den Eosinophilen beim Asthma nicht degranulieren. 

Es gibt allerdings auch neue Befunde bei Exazerbation der Bronchitis, die eine beträchtliche Steigerung der Eosinophilen zeigen, vergleichbar mit jener bei Asthma. Weiters findet sich eine Erhöhung der Oberflächenadhäsionsmoleküle. In einer rezenten Publikation (Zhu et al) wurde gezeigt, dass Atemwege aus Raucherlungen eine ausgeprägte Genexpression für IL4 und IL5 zeigen, und zwar besonders dann, wenn chronische Hypersekretion bestand.
Weitere Befunde sind: Bei zunehmender Obstruktion Anstieg der T-Lymphozyten und Neutrophilen im Oberflächenepithel sowie T-Lymphozyten und Makrophagen im Subepithel von Rauchern mit COPD. Vor allem die Zahl der CD8-positiven Lymphozyten steigt an. Diese sind signifikant mit dem Abfall der Lungenfunktion korreliert. 

Bei Bronchiolitis findet sich ein markanter Anstieg der Makrophagen und Neutrophilen, und dies nicht nur in den Luftwegen, sondern auch im Lungeninterstitium, sodass man von einer respiratorischen Bronchiolitis und Alveolitis sprechen kann. Weiters fand sich eine Erhöhung der CD8+-Zellen. 

Emphysem

Beim Emphysem ist die Arbeitshypothese, dass es sich dabei um eine Imbalance zwischen proteolytischen Enzymen und Protease-Inhibitoren in der Lunge, insbesondere im Sinne eines Überschusses an Elastasen handelt. Zusätzlich besteht eine Imbalance zwischen Oxydantien und Antioxydantien, wobei der Überschuss an Oxydantien die normalen Proteinase-Inhibitoren inaktiviert. Die Interaktionen zwischen dem Zigarettenrauch, den Alveolarmakrophagen, den chemotaktischen Faktoren, Neutrophilen, Elastasen, endogenen und exogenen Oxydantien, Proteinase-Inhibitoren, Antioxydantien und dem Bindegewebe der Lunge, insbesondere dem Elastin-Anteil, führt letztlich zu einer Destruktion des Gewebes, aber auch zu neuen Synthese-Vorgängen.

Bisher sind als Hauptquellen der Elastase die Neutrophilen angesehen worden. Durch Tabakrauch wird die Transitzeit der Neutrophilen durch die Lungenkapillaren ver-längert, weil die Zellen weniger deformierbar werden. Sie setzen vermehrt Serin-Elastasen frei. Daneben sind auch Metalloproteinasen von Bedeutung, die von Neutrophilen, aber auch von Alveolarmakrophagen freigesetzt werden. Die Rolle der Lymphozyten ist noch unklar. Die cytotoxischen T-Zellen (CD8+) sind möglicherweise in der Apoptose und Destruktion von Alveolarepithelzellen involviert, und zwar durch die Abgabe von Perforinen und TNF-alpha.

Wirkung von Oxidantien und freien Radikalen auf das Gleichgewicht Proteasen - Antiproteasen, die Zytokinaktivierung, die Schleimsekretion, sowie direkte Wirkungen auf die Lungengefäße und die Bronchialschleimhaut.

Wirkung von Oxidantien und freien Radikalen auf das Gleichgewicht Proteasen - Antiproteasen, die Zytokinaktivierung, die Schleimsekretion, sowie direkte Wirkungen auf die Lungengefäße und die Bronchialschleimhaut.

Prof. Dr. Werner Schlick, Ärzte Woche 18/2002

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