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Innere Medizin 28. Juli 2014

Biologika und Zeugung

Der folgende Fallbericht beschäftigt sich mit dem Kinderwunsch männlicher Patienten unter einer Biologikatherapie und den damit einhergehenden möglichen Risiken. Studien zeigen, dass eine TNF-Blocker-Therapie bei männlichen Patienten während der Zeugung nicht mit einem erhöhten Risiko von Missbildungen oder Schwangerschaftskomplikationen verbunden ist. Eine TNF-Blocker-Therapie scheint die männliche Fruchtbarkeit nicht zu verringern. Allerdings gibt es nur sehr wenige Daten über eine Vaterschaft unter Biologikatherapie. In der Literatur sind 60 Fälle beschrieben. Der Verlauf wurde nur bei 28 Schwangerschaften dokumentiert. Mit dem Einfluss von TNF-Blockern auf die Spermatogenese setzen sich 5 Studien auseinander. Eine beschreibt einen positiven Effekt von TNF-Blockern auf Motilität und Vitalität von Spermien, wahrscheinlich durch eine Reduktion der Krankheitsaktivität. Im Gegenzug wurde eine verminderte Spermienqualität bei Patienten ohne TNF-Blocker-Therapie herausgefunden. Kaum eine nationale Gesellschaft gibt dazu eine Empfehlung. Die Entscheidung über das Absetzen oder Fortsetzen einer TNF-Blocker-Therapie bei geplanter Vaterschaft muss mit den betroffenen Männern und Frauen nach Kenntnis und Aufklärung über die vorhandene Datenlage im Einzelfall entschieden werden.

Fallbeispiel

Bei einem 32-jährigen Techniker ist seit 2006 eine ankylosierende Spondylitis (AS, M. Bechterew) bekannt. Im Jahre 2007 wurde aufgrund therapieresistenter, nächtlicher und frühmorgendlicher Rückenschmerzen eine Biologikatherapie initiiert. Als Folge der Behandlung kam es zu einer raschen und deutlichen Schmerzlinderung und Mobilitätssteigerung. Ein versuchtes ausschleichendes Absetzen führte zu einer deutlichen Verschlechterung und der Patient wurde, wie er selbst betonte, „an alte Zeiten“ erinnert. Sein 29-jähriger Bruder leidet seit 2004 an einem M. Bechterew. Aufgrund der starken Schmerzen in der Wirbelsäule und in peripheren Gelenken wurde 2005 eine Biologikatherapie initiiert. Trotzdem kam es in weiterer Folge 2-mal zu einer Uveitis und wiederholt zu Entzündungen der kleinen Gelenke und Synchondrosen im Bereich des Brustbeines.

Beide Brüder hatten einen Kinderwunsch und fragten, ob sie die Behandlung mit Biologika unterbrechen müssen. In den letzten Jahren hatten die Versuche, eine Biologikapause bei guter Befindlichkeit einzulegen, bei beiden Patienten zu einer raschen Verschlechterung der Erkrankung geführt. Die Brüder befürchteten einen „Schub“ und waren deshalb unentschlossen. Nachdem die Patienten über fehlende Daten und nicht auszuschließende Risiken bei einer Schwangerschaft aufgeklärt wurden, beschließt einer der beiden, die Behandlung mit TNF-Blockern zu beenden, was zu einer massiven Verschlechterung der AS führte. Dieser Patient benötigte NSAR und wegen einer peripheren Gelenkbeteiligung und einer neu aufgetretenen Psoriasis Glukokortikoide in mittelhoher Dosis ohne zufriedenstellende Besserung. Eine Schwangerschaft trat bei seine Frau nach 5 Monaten nicht ein und er beschloss aufgrund der Schmerzen, die Biologikatherapie fortzuführen. Noch vor Etablierung der Biologikatherapie wurde seine Frau schwanger. Nach 9 Monaten wurde ein gesundes Kind geboren.

Der jüngere Bruder und seine Frau planten eine Schwangerschaft, ohne die Basistherapie zu beenden. Nach unkompliziertem Verlauf der Schwangerschaft wurde ein gesundes Mädchen geboren.

Fachgesellschaften

Recherchen bei verschiedenen Fachgesellschaften blieben ohne eindeutiges Ergebnis. Die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (http://www.dgrh.de) empfiehlt, Etanercept und Adalimumab 3 Monate und Infliximab 6 Monate vor Zeugung abzusetzen.

Die Schweizerische Gesellschaft (http://www.rheuma-net.ch) empfiehlt (als einzige) Biologika zu Beginn der Schwangerschaft abzusetzen.

Die British Society for Rheumatology („There remains no data to provide guidance on the safety of fathering children while taking anti-TNF therapy“ [ 12 ], S. 14) und die American college of Rheumatology („No specific recommendations …“ [ 13 ], S. 773) geben diesbezüglich keine Empfehlungen.

Zudem ist zu bedenken, dass generell die Missbildungsrate neugeborener Kinder bei etwa 3,5 % liegt [ 14 ]. Es wurde daher eine Untersuchung mit dem Ziel initiiert, Daten zu analysieren, ob die Verwendung von Tumor-Nekrose- Faktor(TNF)-Blockern bei männlichen Patienten während der Zeugung mit einem erhöhten Risiko von Missbildungen oder Komplikationen während der Schwangerschaft assoziiert ist. Darüber hinaus wollten wir wissen, ob TNF-Blocker Auswirkungen auf die Spermienqualität haben [ 1 ].

Literaturreview

Methodisch erfolgte eine systematische Literaturrecherche in folgenden Datenbanken

  • Medline,
  • Online-Archiv des Annual European Congress of Rheumatology und
  • Online-Archiv des American College of Rheumatology.

Es wurden 139 Artikel von potenziell relevanten Berichten gefunden, aussortiert und schließlich 9 Publikationen einer genauen Analyse unterzogen [ 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 ].

Während es bereits zahlreiche Publikationen zu Schwangerschaften unter TNF-Exposition (über 1000 Fälle) gibt, existieren nur wenige Veröffentlichungen zu Schwangerschaften von Frauen, deren Partner zum Zeitpunkt der Zeugung Biologika erhalten hatten [ 11 ]. Insgesamt wurden 60 Fälle publiziert, in denen werdende Väter TNF-Blocker kurz vor der Zeugung bekommen hatten. Die Ergebnisse der Schwangerschaften wurden nur in 28 Fällen dokumentiert. Wir fanden keine Berichte von Fehlgeburten oder körperlichen Abnormitäten unter einer Behandlung mit TNF-Blockern [ 1 ]. TNF-α hat regulatorische Eigenschaften auf die Spermatogenese [ 8 ]. In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass hohe TNF-α-Konzentrationen zu einer Funktionsstörung der Spermatozoen führen und dass diese Veränderungen durch Infliximab inhibiert werden können [ 10 ]. Bei drei Männern mit Spondyloarthritis wurde eine verminderte Spermienmotilität gefunden [ 7 ]. In einer Studie mit zehn Männern mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung zeigte sich ein vergrößertes Samenvolumen und eine leicht verminderte Spermienbeweglichkeit [ 9 ]. Villiger et al. [ 3 ] fanden Hinweise, dass sich die Beweglichkeit und Vitalität der Spermien sogar unter TNF-Blocker-Therapie verbessern kann. Diese Verbesserung dürfte durch eine Verringerung der Aktivität der Erkrankung verursacht werden. Es wurde der Einfluss von TNF-Blockern auf die Spermatogenese bei 26 Patienten mit Spondyloarthritis untersucht. Bei 10 von 11 Patienten ohne Biologikatherapie wurden abnormale Spermien gefunden. Die Spermien hatten eine schlechtere Motilität und Vitalität als die Spermien von 15 Patienten unter langdauernder TNF-Blocker-Therapie. Im Gegenzug zeigten sich keine Unterschiede in der Spermienqualität zwischen Patienten unter TNF-Blocker-Therapie und 102 gesunden Freiwilligen. Als Ergebnis diese Studie wird ein positiver Effekt der TNF-Blocker-Therapie auf die Qualität der Spermien beschrieben, der wahrscheinlich auf eine Reduktion der Krankheitsaktivität zurückzuführen ist. Die Autoren schlussfolgerten, dass eine TNF-Blocker-Therapie keinen Einfluss auf die Reproduktion hat und empfahlen, die Behandlung bei geplanter Vaterschaft nicht abzusetzen ( Tab. 1 ).

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. R. Puchner gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

Literatur

  1. Puchner 2012 Clin Exp Rheumatol 30 765 22935608 Puchner R, Danninger K, Puchner A et al (2012) Impact of TNF-blocking agents on male sperm characteristics and pregnancy outcomes in fathers exposed to TNF-blocking agents at time of conception. Clin Exp Rheumatol 30:765–767
  2. Viktil 2009 Drug Saf 18 737 1:CAS:528:DC%2BD1MXhtFansrvO Viktil K, Engeland A, Furu K (2009) Use of antirheumatic drugs in mothers and fathers before and during pregnancy- a population based cohort study Pharmacoepidemiol. Drug Saf 18:737–742
  3. Villiger 2010 Ann Rheum Dis 69 1842 1:CAS:528:DC%2BC3cXhtlems7jM 20610443 10.1136/ard.2009.127423 Villiger PM, Caliezi G, Cottin V et al (2010) Effects of TNF antagonists on sperm characteristics in patients with spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 69:1842–1844
  4. Barcelo 2009 Ann Rheum Dis 68 633 Barcelo M, Sellas A, Rodrieguez-Diez B et al (2009) Paternity in patients treated with Anti-TNF therapy. Ann Rheum Dis 68(Suppl 3):633
  5. Paschou 2009 J Rheumatol 36 351 19040305 Paschou S, Voulgary PV, Vrabie IG et al (2009) Fertility and reproduction in male patients with Ankylosing Spondylitis treated with Infliximab. J Rheumatol 36:351–354
  6. Katz 2004 Am J Gastroenterol 99 2385 15571587 10.1111/j.1572-0241.2004.30186.x Katz JA, Antoni C, Keenan GF et al (2004) Outcome of pregnancy in women receiving infliximab for the treatment of Crohn’s disease and rheumatoid arthritis. Am J Gastroenterol 99:2385–2392
  7. La 2005 Ann Rheum Dis 64 1667 10.1136/ard.2005.038620 La montagna GL, Malesci D, Buono R, Valenti G (2005) Asthenoazoopermia in patients receiving anti-tumour necrosis factor α agents. Ann Rheum Dis 64:1667
  8. Suominen 2004 Eur J Endocrinol 151 629 1:CAS:528:DC%2BD2cXhtVGlurzN 15538942 10.1530/eje.0.1510629 Suominen JS, Wang Y, Kaipia A, Toppari J (2004) Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) promotes cell survival during spermatogenesis, and this effect can be blocked by Infliximab, a TNF-α antagonist. Eur J Endocrinol 151:629–640
  9. Mahadevan 2005 Infamm Bowel Dis 11 395 10.1097/01.MIB.0000164023.10848.c4 Mahadevan U, Terdiman J, Aron J et al (2005) Infliximab and Semen Quality in Men with Inflammatory Bowel Disease. Infamm Bowel Dis 11:395–399
  10. Said 2005 Fertil Steril 83 1665 1:CAS:528:DC%2BD2MXmt1Wlurs%3D 15950634 10.1016/j.fertnstert.2004.11.068 Said TM, Agarwal A, Falcone T et al (2005) Infliximab may reverse the toxic effects induced by tumor necrosis factor alpha in human spermatozoa: an invitro model. Fertil Steril 83:1665–1673
  11. Fischer-Betz 2010 Z Rheumatol 69 780 1:STN:280:DC%2BC3cbos1GlsQ%3D%3D 21063826 10.1007/s00393-010-0640-2 Fischer-Betz RE, Schneider M (2010) Biologika in der Schwangerschaft und Stillzeit. Z Rheumatol 69:780–787
  12. Ding T, Ledingham J, Luqmani R et al (2010) BSR and BHPR rheumatoid arthritis guidelines on safety of anti-TNF therapies. Rheumatology (Oxford) 49:2217–2219
  13. Saag 2008 Arthritis care and Research 59 762 1:CAS:528:DC%2BD1cXot1Wgs74%3D 18512708 10.1002/art.23721 Saag KG, Teng GG, Patker NM et al (2008) American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic an biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis care and Research 59:762–784
  14. Rißmann A, Hoyer-Schuschke, J, Götz, D et al (2013) Jahresbericht des Bundeslandes Sachsen-Anhalt zur Häufigkeit von congenitalen Fehlbildungen und Anomalien sowie genetischen bedingten Erkrankungen 2012. http://www.angeborene-fehlbildungen.com/images/stories/Bericht2012_WEB.pdf. Zugegriffen: 16. Mai 2014

 

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