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Innere Medizin 30. Juni 2005

Krebs wird mit Bio-Chips entschlüsselt

Die Mehrzahl der Krebserkrankungen entsteht durch genetische Fehlregulationen, die das Zellwachstum und die Zellteilung außer Kontrolle geraten lassen. Die Vision, mittels genetischer Tests detaillierte Einblicke in die Entstehung, den Verlauf und die therapeutische Beeinflussbarkeit maligner Erkrankungen zu gewinnen, rückt durch die Entwicklung von Bio-Chips in greifbare Nähe.

„Krebs ist der Preis, den wir für unsere Vielzelligkeit zahlen müssen”, meint Prof. Georg Hoffmann, Grafrath/Martinsried. Da sich die Zellzahl bei jeder Teilung theoretisch verdoppelt, würde bereits im Mutterleib ein tonnenschwerer Zellhaufen entstehen, gäbe es nicht ein fein abgestuftes Wechselspiel von Zellteilung, -wachstum und -reifung auf der einen Seite und Zelltod (Apoptose) auf der anderen. Doch dieses Gleichgewicht wird mit zunehmendem Lebensalter labiler. „Überwiegt die Apoptose, kommt es zu degenerativen Erkrankungen, überwiegt die Mitose, resultiert Krebs”, so Hoffmann. Die Pathogenese maligner Erkrankungen sei nur zu verstehen, wenn die biochemischen Vorgänge, die der Kontrolle des Zellzyklus zugrunde liegen, bekannt seien. Die Ursache bösartiger Erkrankungen liegt in einer Anhäufung genetischer Defekte, von denen die Mehrzahl im Laufe des Lebens erworben wird, z.B. durch alkylierende Chemikalien, UV- Strahlung oder infektiöse Erreger. Dabei dürften insgesamt zirka 5.000 der insgesamt 30.000 menschlichen Gene eine Rolle spielen.

Mix von Genveränderungen

Beispielsweise wurden bei Brustkrebs in einer Studie 41, in einer anderen 70 Gene detektiert, deren Expression eine zuverlässige Vorhersage über das Metastasierungsrisiko erlaubt. Vieles spricht dafür, dass für jede Tumorart und jedes Stadium ein individueller Mix veränderter Genaktivitäten verantwortlich ist. Ziel aktueller Forschungen ist es, mit modernen Bio-Chips Abweichungen sowohl in der DNA-Struktur als auch im Expressions- und Proteinmuster nachzuweisen, um so zuverlässige Aussagen über Verlauf und Prognose der Erkrankung machen zu können und zugleich Patienten zu identifizieren, die von bestimmten Therapiestrategien profitieren.

Voraussetzung für die Entwicklung solcher Bio-Chips ist die Entschlüsselung von Veränderungen, die sich in einer Zelle anhäufen müssen, damit schließlich ein maligner metastasierender Tumor entsteht. Dazu zählen: der Verlust von Reparaturmechanismen für die defekte DNA, die Fähigkeit zur fortgesetzten Teilung ohne programmierten Zelltod, die Unabhängigkeit der Zellproliferation und -differenzierung von äußeren Signalen, der Aufbau einer eigenen Blutgefäßversorgung sowie die Fähigkeit zur Metastasenbildung.

Was Bio-Chips leisten

Zwischen Krebsforschung und moderner Kriegsführung gibt es eine Reihe von Parallelen. Doch in ihrer unberechenbaren Vielgestaltigkeit ähneln Krebszellen weniger einem Heer als einem Netz von Partisanen oder Terroristen. Eine reine Technologieoffensive hat deshalb weniger Erfolgschancen als etwa eine Rasterfahndung per Computer. Genau diesem Zweck dienen moderne Bio-Chips. Sie ermöglichen die Messung vieler tausend Merkmale in einer einzigen Gewebeprobe und stellen eine Art Fingerabdruck des Tumors her. Solche Bio-Chips enthalten spezifische Bindungsmoleküle: DNA-Stränge, m-RNA oder monoklonale Antikörper bzw. andere Proteine. Durch ihre spezifische Affinität zu Makromolekülen im Gewebe oder im Blut von Tumorpatienten ergibt sich ihre diagnostische Aussagekraft.

Individuelle Therapieplanung

Mit Gen-Chips können Fehler in der DNA- und Chromosomenstruktur, also genetische Defekte nachgewiesen werden. Diese sagen jedoch allein noch nichts über den Aktivitätszustand eines Gens. Entscheidend für die Tumorentstehung ist die Genexpression, also die Bildung von m-RNA. Auch die m-RNA und die Genprodukte, sprich Proteine, die bereits als Tumormarker in der klinischen Praxis eingesetzt werden, lassen sich mittels Bio-Chips nachweisen.„Die bisher zufällig entdeckten Einzelproteine geben die wahre Komplexität des Krebsgeschehens nicht annähernd wieder”, so Hoffmann. Doch in absehbarer Zeit werde die ganze Kausalkette der Tumorentstehung, von den Gendefekten über die gestörte Genaktivität bis zu veränderten Proteinen, erschlossen sein. Dies ermögliche die Entwicklung neuer diagnostischer und therapeutischer Strategien. In der Infektiologie ist die molekulare Diagnostik bereits etabliert. So gilt die Polymerasekettenreaktion (PCR) bei der Akutdiagnostik von Infektionen schon heute als Methode der Wahl, z.B. bei der Tuberkulose oder der viralen Meningoenzephalitis. Ähnliches gilt für die Thrombophiliediagnostik, den Nachweis von Mutationen der Gerinnungsfaktoren II und V. Erste Erfolge gibt es auch bei der Bestimmung genetischer Varianten von Stoffwechselenzymen, die z.B. für die Unverträglichkeit oder Wirkungslosigkeit von Medikamenten verantwortlich sind. Eine solche Pharmakogenetik könne in Zukunft, so Hoffmann, auch eine individuelle Therapie von Tumorpatienten erlauben. Therapieversager könnten primär identifiziert und gefährliche Nebenwirkungen vermieden werden.

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