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Innere Medizin 20. Oktober 2005

„Eine Wunderpille wird es nie geben!“ (Teil 10)

Warum funktioniert der normale Lebenslauf einer Zelle inklusive programmiertem Zelltod bei Tumorerkrankungen nicht mehr? Welche Signalkaskaden werden dabei wie in Gang gesetzt? Wie kann man diese Signalkaskaden stoppen? Diese und andere Fragen versucht die Proteinforschung zu beantworten, die auch inÖsterreich intensiv betrieben wird.

Die Österreichische Proteomik-Plattform (siehe auch Kasten) verfolgt die Entschlüsselung von Proteinen und die Identifizierung der Funktionen von Proteinen und damit von Krankheitsentstehung und -behandlung. Die Plattform wurde gegründet, weil der wissenschaftliche Beirat des Genforschungsprogrammes Gen-AU empfohlen hat, die in Österreich bestehende Expertise in der Proteomforschung zu bündeln und in das Gen-AU-Projekt zu integrieren. „Mit den uns zur Verfügung gestellten Ressourcen von rund zwei Millionen Euro haben wir eine Plattform geschaffen, um unsere Kräfte zu bündeln und den Netzwerkcharakter zu fördern“, berichtet Prof. Dr. Lukas Alfons Huber, Leiter der Österreichischen Proteomikplattform, im Gespräch mit der ÄRZTE WOCHE. „Somit können wir auch mit einem relativ kleinen Budget international mitmischen.“ Huber ist seit 1. Jänner 2005 auch Geschäftsführender Direktor des Biozentrums an der Medizinuni-versität Innsbruck.

Was bedeutet Proteomik?
Huber: Nach der Entschlüsselung des Humangenoms mit seinen 20.000 bis 35.000 funktionellen Genen hat man gesehen, dass die Komplexität der Eiweißkörper, die aus den Genen kodiert werden, sehr viel größer ist als die der Gene. Konkret: Das Proteom ist die Summe aller Proteine, die von einem Genom zu einem bestimmten Zeitpunkt unter gewissen Umständen kodiert und hergestellt werden. Die damit befasste Wissenschaft ist die Proteomik. Die Idee der Proteomik ist, dass jeder Mensch viele 100.000 Eiweißkörper hat, wenn nicht sogar mehrere Millionen. Denn jedes Protein liegt in verschiedenen „Geschmacksrichtungen“ vor – länger, kürzer, verändert, anschaltbar, abschaltbar, mit verschiedenen chemischen Eigenschaften, als Modul oder als „Einzelkämpfer“. Und nachdem die Eiweißkörper die ausführenden Werkzeuge der Zelle sind und alle wichtigen Funktionen ausüben, sind diese Proteine erstens diejenigen, die unmittelbar von Erkrankungen betroffen sind, was dazu führt, dass wir zweitens diese Krankheitswege identifizieren wollen, um drittens therapeutische Targets für Interventionen auszumachen.

Wird es möglich sein, wie beim Humangenom alle Proteine im menschlichen Organismus zu entschlüsseln und wäre dies überhaupt sinnvoll?
Huber: Das Projekt ist so komplex, dass es sicher viele Jahre dauern wird, bis alle Proteine entschlüsselt sind, wenn das überhaupt möglich ist. Die Frage ist, ob ein solcher Proteinkatalog überhaupt sinnvoll ist, weil das Proteom viel dynamischer ist als das Genom. Wir haben immer die gleichen Gene, aber in dem Moment, wo Sie die Stirn runzeln oder tiefer einatmen, verändert sich die Proteinzusammensetzung in Ihrem Körper, das ist unglaublich dynamisch. Das in einem quasi fotografischen Schnappschuss festzuhalten, ist nahezu unmöglich. Ich glaube, hier kommt man nur weiter, wenn man diese Proteome im funktionellen Zusammenhang untersucht. Die tatsächliche Entschlüsselung aller Proteine ist eine semantische Tätigkeit, die relativ wenig mit Innovation und Forschung zu tun hat. Ich bin Forscher und kein Sammler, ich möchte die Geheimnisse des Lebens erforschen.

Was erhoffen sich die ForscherInnen von der Entschlüsselung der Proteinfunktionen?
Huber: Die Proteine üben die Funktionen in einer Zelle aus und sind damit auch jene, die von einer Krankheit betroffen sind oder die Erkrankung auslösen. Damit sind sie auch Ziel therapeutischer Interventionen. Deshalb ist es die Aufgabe des Proteomik-Projektes, solche Proteine im großen Maßstab und mit hohem Durchsatz systematisch zu finden und ihre Funktion zu entschlüsseln. Die Fragen, die sich dabei stellen sind: Warum machen diese Proteine zur falschen Zeit den falschen Job und wie können wir diese Proteine ausschalten?

Welchen Einfluss haben Proteine auf die Krebsentstehung und das Tumorwachstum?
Huber: Wenn ein Gen mutiert, ist der durch das Gen kodierte Eiweißkörper schadhaft. Die Proteine sind die Spieler des Lebens, entgleist die Proteinfunktion, dann entsteht Krebs oder eine andere Erkrankung.

Was kann ein besseres Verständnis der Proteinfunktionen zu Diagnose und Therapie von Krebserkrankungen beitragen?
Huber: Im Bereich der Brustkrebs-erkrankungen werden Ergebnisse der Proteomforschung bereits umgesetzt. Denken Sie an Medikamente wie Herceptin, das sind Antikörper gegen Wachstumsfaktoren. Dann gibt es Medikamente, die die Kinasen, die die Signale in der Zelle weiterleiten, inhibieren. Weitere Beispiele sind so genannte Small Molecular Weight Compounds; das sind Medikamente, die ganz spezifisch einen oder mehrere Eiweißkörper einer bestimmten Gruppe von Proteinen ausschalten. Die Kinasen übertragen Phosphorgruppen auf andere Proteine und aktivieren diese, sie sind also so genannte Signalverstärker. Wenn so ein Signalverstärker aus der Reihe fällt, beginnt die Zelle verrückt zu spielen, sich beispielsweise unkontrolliert zu teilen und nicht den programmierten Zelltod zu sterben. Wenn es gelingt, den verrückt spielenden Eiweißkörper auszuschalten und diesen Prozess anzuhalten, dann würde beispielsweise das Krebswachstum aufhören oder zumindest stark verlangsamt werden.

Wird die Proteomforschung die herkömm-liche Erforschung neuer Medikamente ablösen?
Huber: Nein, das denke ich nicht. Die Ziele der Medikamentenforschung sind ja bereits jetzt zu 99 Prozent die menschlichen Eiweißkörper.

In welcher Weise wird die Entschlüsselung der Proteine im menschlichen Organismus Diagnose und Therapie von Krebserkrankungen verändern?
Huber: Krebs ist eine genetische Erkrankung, die viele Gene betrifft. Es wird immer gewisse Tumore geben, die sehr gut auf eine Therapie ansprechen. Es wird aber immer auch Patienten geben, die eine andere Mutation haben, bei denen ein Medikament eben nicht wirkt. Deshalb versuchen wir in der Proteomforschung auch herauszufinden, warum bei zwei Patientinnen, die z.B. ein histologisch sehr ähnliches Mammakarzinom haben, eine auf ein bestimmtes Medikament sehr gut anspricht und die andere gar nicht und an ihrer Erkrankung verstirbt.
Die Frage ist: Was ist der molekulare Unterschied dieser beiden Tumoren? Wenn wir diese Frage mit der Proteomforschung beantworten können, dann wird die Krebstherapie zukünftig individueller gestaltbar sein. Dann werden wir ein Proteinprofil der Patienten haben und gezielt bei bestimmten Proteinen therapeutisch ansetzen können. Aber es wird auch mit der Proteomforschung nie eine „Wunderpille“ geben, die alle Krebserkrankungen heilen wird.

Sabine Fisch, Ärzte Woche 6/2005

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