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Innere Medizin 11. April 2014

Durchbruchschmerzen und kurz wirksame Opioide

Die bisherige Opioidtherapie besteht in der Gabe retardierter Opioide nach fixem Zeitschema und einer zusätzlich möglichen Bedarfsmedikation. Bei der Notwendigkeit einer Bedarfsmedikation unterscheiden neuere Untersuchungen die nichtausreichende Einstellung der Tagesdosierung oder des Zeitintervalls („end-of-dose failure“) von sog. Durchbruchschmerzen, deren Attacken trotz optimaler Einstellung plötzlich – ereignisabhängig („incident pain“) oder ereignisunabhängig („spontaneous pain“) – auftreten können und üblicherweise nur kurze Zeit andauern. Entsprechend dieser Zeitdynamik scheint eine schnelle und kurzzeitige Erhöhung der Opioidplasmakonzentration sinnvoll zu sein. Obwohl in einer aktuellen europäischen Umfrage die Durchbruchschmerzen der Mehrheit von Tumorpatienten mit nichtretardierten Opioiden zufriedenstellend behandelt wurden, untersucht ein Großteil momentaner klinischer Studien, ob die Anwendung transmukosal- bzw. intranasal-verabreichten Fentanyls aufgrund der verkürzten Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration einen möglichen Vorteil bietet. In diesen Studien zeigt sich zwar ein statistisch signifikanter Unterschied in der Schmerzlinderung und der Anzahl an Schmerzattacken im Vergleich zu nichtretardierten Opioiden, dessen Ausmaß jedoch einen klinischen Vorteil nicht erkennen lässt. Dies mag u. a. daran liegen, dass die Patienten, die möglicherweise davon profitieren könnten, bisher noch nicht eindeutig identifiziert worden sind.

Abstract

Conventional opioid therapy consists of the regular administration of extended-release opioids following fixed time intervals and, as needed, the supplemental use of an immediate-release formulation. For the patient needs of such rescue medication, recent studies distinguished different scenarios, such as an inadequate daily opioid dose or time interval (end-of-dose failure) from so-called breakthrough pain where the attacks can suddenly occur either spontaneously (idiopathic pain) or due to certain provocations (incident pain) despite optimal dose adjustment. In line with this time course, a fast and short-lasting elevation of the opioid plasma concentration seems to be reasonable. Although in a recent European survey breakthrough pain attacks in the majority of cancer pain patients were sufficiently treated with immediate-release opioids, currently running clinical trials examine whether the application of transmucosal or intranasal fentanyl with their known reduced time to maximum plasma concentrations show a possible advantage in comparison to immediate-release opioids. In these clinical trials the pain intensity and number of pain episodes were significantly reduced following transmucosal or intranasal fentanyl; however, the magnitude of these effects does not convincingly appear to be clinically relevant. Among other reasons this may be related to the fact that those patients who would perhaps benefit from such treatment have not yet been identified.

Die konventionelle Behandlung mit Opioiden besteht in einer Therapie mit langsam freisetzenden, d. h. retardierten, Opioiden und – bei Bedarf – der zusätzlichen Gabe („rescue“) eines Bruchteils der üblichen Tagesdosis in schnell freisetzender, d. h. nichtretardierter, Form. Neuere Untersuchungen haben gezeigt, dass im Fall der Notwendigkeit einer zusätzlichen Bedarfsmedikation von Opioiden unterschiedliche Situationen vorliegen können, die ein jeweils unterschiedliches therapeutisches Vorgehen zur Folge haben.

Effizienz heutiger Opioidtherapie

Die Behandlung chronischer Tumorschmerzen mit Opioiden orientiert sich im Wesentlichen an den von der Weltgesundheitsorganisation (World Health Organization, WHO) 1990 veröffentlichten Leitlinien zur Tumorschmerztherapie. Die Anwendung von Opioiden soll demnach bevorzugt als orale Medikation, nach einem festen Zeitschema und entsprechend der analgetischen Wirkstärke, stufenweise an die Schmerzintensität angepasst erfolgen („by the mouth, by the clock, by the ladder“). Damit werden u. a. zu starke Schwankungen der Plasmakonzentration des jeweiligen Opioids vermieden, die beim Unterschreiten des therapeutischen Bereichs zum gehäuften Auftreten von Schmerzspitzen einerseits sowie von Entzugserscheinungen andererseits führen können. Besonders geeignet für die Basisdauermedikation sind retardierte Opioide mit verzögertem Wirkungseintritt und lang anhaltender Wirkdauer. In Ergänzung zu dieser Basisdauermedikation werden bei kurzzeitiger Exazerbation der Schmerzintensität nichtretardierte Opioide, die eine schnellere Anschlagszeit haben, als Bedarfsmedikation eingesetzt. Entsprechend der WHO-Leiter sollen nach der 1. Stufe, bei der Patienten mit geringen Tumorschmerzen zunächst Nichtopioide [z. B. nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Paracetamol, Metamizol] erhalten, auf der 2. Stufe bei Patienten mit moderaten Tumorschmerzen schwach wirksame Opioide hinzugenommen werden, bevor auf der 3. Stufe bei weiterer Zunahme der Schmerzintensität stark wirksame anstelle von schwach wirksamen Opioiden verabreicht werden.

Fehlende Evidenz der WHO-Leiter

Interessanterweise kommen die erst kürzlich aktualisierten Empfehlungen der Europäischen Gesellschaft für Palliativmedizin (European Association for Palliative Care, EAPC) zur Opioidtherapie von Tumorschmerzpatienten zu dem Schluss, dass wegen der mangelnden Qualität existierender Studien die Evidenz für den Nutzen der WHO-Stufe-II-Opioide bisher nicht ausreicht [ 6 ]. Zum Beispiel sind Kodein und Tramadol wirksamer als Placebo, jedoch ist der Unterschied zwischen einem Nichtopioid, einem schwachem Opioid oder einer Kombination der beiden in den bisherigen Studien nicht überzeugend [ 45 ]. Ebenso wird der Vorteil des schrittweisen Übergangs von WHO-Stufe-I- zu WHO-Stufe-II-Analgetika kritisch diskutiert [ 27 , 49 ]. Die bisher dazu veröffentlichten Studien zeigen deutliche Mängel in Methodik, Patientenselektion und statistischer „power“. Keine der klinischen Studien belegt zum jetzigen Zeitpunkt in opioidnaiven Patienten einen Vorteil für den Beginn mit einem WHO-Stufe-II-Opioid bzw. der niedrigen Dosis eines WHO-Stufe-III-Opioids. Die EAPC kommt daher zu der schwachen Empfehlung, dass beides möglich ist [ 6 ].

Fehlende Einhaltung der WHO-Empfehlungen

Die Kritik einer mangelnden Validierung der Anwendung der WHO-Leiter ist nicht neu [ 17 ]. Nichtsdestotrotz wurde in älteren Untersuchungen im Rahmen der adäquaten Umsetzung der WHO-Leitlinien bei bis zu 90 % der Tumorschmerzpatienten eine zufriedenstellende Schmerzlinderung erzielt [ 25 , 51 ]. Von 1193 Tumorschmerzpatienten einer universitären Schmerzambulanz, die Morphin über einen durchschnittlichen Zeitraum von 51 ± 89 Tagen erhielten, benötigten 45 % eine Steigerung, 40 % keine Veränderung und 15 % eine Reduzierung der Tagesdosis [ 51 ]. Zumindest einmal benötigten 49 % der Patienten eine zusätzliche Bedarfsmedikation, die bei wiederholter Anwendung im Durchschnitt alle 6 Tage angefordert wurde [ 51 ]. Im Gegensatz dazu stehen neuere Untersuchungen, in denen z. B. im Rahmen einer europaweiten telefonischen Umfrage 56 % von 5084 Tumorpatienten über ein monatliches Auftreten von mittleren bis starken Schmerzen und etwa 60 % der Patienten, die verschreibungspflichtige Schmerzmedikamente erhielten, über unzureichende Schmerzlinderung mit gehäuft auftretenden Schmerzspitzen berichteten [ 4 , 11 ]. Die Gründe hierfür mögen unterschiedlicher Natur sein, wie z. B. unzureichende Erfassung der Schmerzintensität, Unkenntnisse der WHO-Empfehlungen, Furcht vor ernst zu nehmenden Nebenwirkungen der Opioide sowie behördliche Hürden für die Verschreibung von Opioiden. Häufig liegt es jedoch auch daran, dass die Einhaltung der WHO-Leitlinien zur Tumorschmerztherapie nicht erfolgt. Tatsächlich wurden in einer Untersuchung von Tumorpatienten, die innerhalb eines Kalenderjahrs aus dem ambulanten Bereich einer Schmerzklinik zugewiesen wurden, eine mittlere Schmerzintensität von 75 mm auf der visuellen Analogskala (VAS), eine unzureichende Schmerztherapie in 39 % der Fälle und ein Verstoß gegen die WHO-Leitlinien in 38 % der Fälle festgestellt [ 12 ]. Zu ähnlichen Ergebnissen kommt eine ältere Erhebung an 55 Klinik- und 96 niedergelassenen Ärzten, deren Patientendokumentationsbogen im Durchschnitt eine Schmerzintensität von 50–60 mm auf der numerischen Rating-Skala (NRS), in 15 % der Fälle eine unzureichende Schmerztherapie und in 84 % der Fälle die mangelnde Verordnung einer Zusatzmedikation beim Auftreten akuter Schmerzspitzen aufzeigten [ 46 ]. Unzureichend behandelte, regelmäßig wiederkehrende Schmerzexazerbationen führen notwendigerweise zu einer Beeinträchtigung der physischen und psychischen Beschaffenheit des Patienten, zu einer Abnahme der Lebensqualität und letztlich zur zunehmenden Unzufriedenheit des Patienten [ 33 , 36 , 40 ].

Definition und klinische Feststellung des Durchbruchschmerzes

Der Begriff Durchbruchschmerz wurde erstmalig 1990 von Portenoy u. Hagen [ 35 ] formuliert und als „eine kurzzeitige und vorübergehende Verschlimmerung der Schmerzintensität bei Patienten, die an einem stabilen und durch eine Opioiddauermedikation angemessen kontrollierten Dauerschmerz leiden“ definiert. Das klingt zunächst verständlich und erscheint eindeutig, ist jedoch in der klinischen Praxis nicht so leicht festzustellen. Als Hilfestellung bieten Haugen et al. [ 15 ] einen Algorithmus an ( Abb. 1 ), der in logischer Reihenfolge Folgendes abfragt:

  • ob tatsächlich ein stabiler Dauerschmerz vorliegt,
  • ob dieser in den letzten 12 h stabil war,
  • ob die dazu benötigte Opioidmedikation gleichbleibend war,
  • ob zusätzlich kurz andauernde Schmerzattacken vorhanden waren und
  • welche Dauer, Qualität und Intensität diese Schmerzattacken hatten.

Dabei ist darauf zu achten, dass Durchbruchschmerzen von einem „end-of-dose failure“ abgegrenzt werden, einem Mangel, bei dem Schmerzattacken aufgrund einer nichtausreichenden Opioidtagesdosierung oder aufgrund zu langer Zeitintervalle zwischen den einzelnen Opioidgaben auftreten können.

Mithilfe dieses Algorithmus wurden 355 ambulante Patienten, die über mehr als 3 Monate andauernde Schmerzen angaben und Opioide erhielten, bei dem Besuch eines Allgemeinarztes oder eines niedergelassenen Onkologen an 16 verschiedenen Orten der USA zwischen Februar 2006 und Januar 2007 zum Vorhandensein von Durchbruchschmerzen befragt [ 38 ]. Es hatten 44 % der Patienten Tumorschmerzen (24 % Lungenkrebs, 14 % Brustkrebs, 12 % kolorektaler Tumor), und 56 % der Patienten hatten chronische nichttumorbedingte Schmerzen (35 % Kreuzschmerzen, 16 % Arthrose, 14 % muskuloskeletale Schmerzen, 10 % Hals-/Nackenschmerzen). Entsprechend des in Abb. 1 dargestellten Algorithmus wurden Durchbruchschmerzen von 33 % der Tumorschmerzpatienten und 48 % der Nichttumorschmerzpatienten berichtet. Durchbruchschmerzen variierten nicht in Abhängigkeit von der Diagnose, jedoch fanden sich neuropathische Schmerzen gehäuft bei Patienten mit Durchbruchschmerzen. Durchbruchschmerzen bei Tumorpatienten waren deutlich weniger vorhersagbar als bei Nichttumorschmerzpatienten.

In einer gemeinsamen Initiative der „European Palliative Care Research Collaborative“ (EPCRC) sollte im Rahmen einer systematischen Literaturübersicht nach den größtmöglichen Gemeinsamkeiten in der Definition, der klinischen Diagnosestellung und der Klassifikation des tumorassoziierten Durchbruchschmerzes gesucht werden [ 15 ]. Es kam jedoch zu keiner wirklichen Einigung, sondern nur zu einer größtmöglichen Annäherung.

Abgrenzung des Durchbruchschmerzes von anderen klinischen Situationen vermehrter Opioidbedürftigkeit

Durchbruchschmerzen werden dann unterteilt in solche, die ereignisabhängig sind („incident pain“) und entweder durch vorhersagbare, willkürliche (z. B. Mobilisierung, Aktivität), unvorhersehbare, unwillkürliche Provokationen (z. B. Husten, Niesen, Darmbewegungen) oder therapeutische Prozeduren auslösbar sind, und solche Durchbruchschmerzen, die spontan, ohne jegliche erkennbare Ursache auftreten („idiopathic/spontaneous pain“; Abb. 2 ).

Die Feststellung eines Durchbruchschmerzes kommt an ihre Grenzen, wenn es um die Unterscheidung zu anderen klinischen Situationen einer vermehrten Opioidbedürftigkeit geht [ 24 ]. Zum Beispiel können eine nichterkennbare Progredienz des zugrunde liegenden Leidens, eine unvollständige Titration der initiierten Opioidtherapie, eine zunehmende Toleranzentstehung bzw. das Auftreten opioidinduzierter Erregungszustände (Hyperalgesie) oder ein plötzlich einsetzendes Suchtverhalten Ursachen für eine gesteigerte Opioidbedürftigkeit sein. Ebenso kann es zum Auftreten plötzlicher Schmerzattacken ohne das Vorhandensein und die Therapie eines Dauerschmerzes kommen (z. B. Kopfschmerzattacken). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Definition und damit klinische Feststellung eines Durchbruchschmerzes nicht einfach sind und in Abhängigkeit von dem Betrachter, dem Konzept sowie den jeweiligen Anforderungen variieren können [ 24 ].

Umfrageergebnisse

Tumorschmerz

Die Angaben zur Häufigkeit von Durchbruchschmerzen variieren in Abhängigkeit von folgenden Faktoren:

  • jeweilige Definition,
  • Zugehörigkeit zu tumor- oder chronischen nichttumorbedingten Schmerzen,
  • anatomische Lokalisation (Extremitäten, Abdomen, Kopf-/Halsbereich),
  • mögliche Ursache (viszeral, somatisch, neuropathisch),
  • Patientenkollektiv (ambulant, stationär, Schmerzklinik),
  • nationale Zugehörigkeit u.a.m.

In einer prospektiven Querschnittsuntersuchung der International Association for the Study of Pain (IASP) Task Force untersuchten 58 Schmerztherapeuten in 24 unterschiedlichen Ländern (Amerika, Europa, Asien) 1095 konsekutiv behandelte Tumorpatienten bezüglich der Häufigkeit und typischer Charakteristika von Durchbruchschmerzen [ 5 ]. Die Prävalenz von Durchbruchschmerzen betrug im Mittel 64,8 %. Im Unterschied zu Tumorpatienten ohne Durchbruchschmerzen wiesen Patienten mit Durchbruchschmerzen im Mittel eine signifikant höhere Schmerzintensität sowie eine geringere Alltags- und Arbeitsaktivität auf. Alter, Geschlecht und zurückliegende Schmerzdauer waren nicht mit dem Auftreten von Durchbruchschmerzen assoziiert. Patienten mit viszeralen Tumoren (Pankreas-, Magen-, Ösophagustumor) zeigten eine geringere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Durchbruchschmerzen als Patienten mit Knochenmetastasen, Beckentumoren, Röhrenknochentumoren, Radikulopathien und Plexopathien [ 5 ]. Ungefähr 20–60 % der Durchbruchschmerzen bei Tumorpatienten traten spontan auf, während 50–60 % durch bestimmte Ereignisse ausgelöst wurden (Bewegung, Husten etc., [ 34 , 48 ]). Der Durchbruchschmerz ereignete sich häufig an derselben Stelle wie der Dauerschmerz. Die mittlere Dauer des Durchbruchschmerzes betrug 15–30 min, die Zeit bis zur maximalen Schmerzintensität im Median 3 min (1–30 min), die Anzahl der Episoden 6/Tag (1–60/Tag, [ 34 , 36 , 37 , 48 ]). In einer neueren multizentrischen Umfrage an 320 Tumorpatienten von spezialisierten Palliativ- bzw. Schmerzzentren in verschiedenen europäischen Ländern, die unter Durchbruchschmerzen leiden, hatten 44 % ereignisabhängige, 39 % spontane und 17 % eine Kombination beider Formen von Durchbruchschmerzen [ 9 ]. Die Anzahl von Durchbruchschmerzattacken betrug im Median 3/Tag (0–24/Tag), die Dauer 60 min (1–480 min), die mittlere Zeit bis zum Erreichen der maximalen Schmerzintensität 15 min (1–240 min).

Die Mehrheit dieser Untersuchungen wurde an schmerztherapeutischen Einrichtungen durchgeführt. Dies mag – v. a. für den niedergelassenen Bereich – nicht repräsentativ sein und das Bild über die Häufigkeit sowie die Charakteristika von Durchbruchschmerzen verzerren. Umso interessanter ist eine kürzlich veröffentlichte Umfrage bei niedergelassenen Allgemeinärzten und Onkologen an 17 verschiedenen Orten der USA. Von den insgesamt 177 Patienten waren 78 Tumor- und 99 Nichttumorschmerzpatienten [ 39 ]. Über Durchbruchschmerzen klagten 33 % der Tumorpatienten (Lungen, Brust, Kolon/Rektum). Die Zahl an Durchbruchschmerzepisoden betrug im Median 1 (1–4), die Zeit bis zur maximalen Schmerzintensität 1 min (0–60 min) und die mittlere Dauer der Durchbruchschmerzen 45 min (5–360 min) (Portenoy et al. 2012). Der Anteil an Patienten, die eine Attacke nicht vorhersagen konnten, war bei Tumorschmerzpatienten mit 69 % deutlich höher als bei Nichttumorschmerzpatienten mit 39 %. Insgesamt ist es wichtig hervorzuheben, dass die Angaben zur Ausprägung und zum zeitlichen Verlauf von Patient zu Patient erheblich variieren können und daher ein individuelles, an den jeweiligen Patienten angepasstes Vorgehen sinnvoll erscheint.

Chronischer nichttumorbedingter Schmerz

Im Unterschied zu Tumorschmerzpatienten ist die Datenlage bei Nichttumorschmerzpatienten weniger gut. In einer ersten Umfrage von 247 Patienten mit chronischen nichttumorbedingten Schmerzen, die an 9 Orten in den USA an einem Schmerzprogramm teilnahmen und über einen ausreichend kontrollierten Dauerschmerz berichteten, gaben 74 % der Befragten Durchbruchschmerzen an [ 38 , 39 ]. Die mittlere Dauer der Durchbbruchschmerzen betrug im Median 60 min (1–720 min); hierbei berichtete ein Drittel der Betroffenen (33 %) über eine Dauer von ≤ 30 min. Die Zahl der Attacken betrug im Mittel 2/Tag (1–12/Tag, die Dauer bis zur maximalen Schmerzintensität 10 min (1–180 min). Bei 46 % der Patienten wurde die maximale Schmerzintensität bereits nach 5 min, bei 78 % der Patienten nach 30 min und bei 89 % der Patienten nach 60 min erreicht. Die Mehrheit der Patienten mit Durchbruchschmerzen hatte Rückenschmerzen (52 %), gefolgt von Kopf- und Nackenschmerzen (8 %) und einem komplexen regionalen Schmerzsyndrom (8 %) etc. In 38 % der Fälle handelte es sich um somatische, in 18 % der Fälle um neuropathische und in 40 % um Schmerzen vom gemischten Typ (somatisch/neuropathisch; [ 38 , 39 ]).

Eine Umfrage bei niedergelassenen Allgemeinärzten und Onkologen an 17 Orten in den USA ergab, dass von 99 Patienten mit chronisch nichttumorbedingten Schmerzen (Rücken, Arthrose, muskuloskeletal, zervikal) 48 % über Durchbruchschmerzen klagten [ 39 ]. Die Zahl an Durchbruchschmerzepisoden betrug im Median 1 (1–5), die Zeit bis zur maximalen Schmerzintensität 2 min (0–180 min), die mittlere Dauer der Durchbruchschmerzen 60 min (5–620 min; [ 39 ]). Der Anteil an Patienten, die eine Attacke nicht vorhersagen konnten, betrug 39 %.

Insgesamt unterliegen die bisherigen Angaben zur Prävalenz und den Charakteristika der Durchbruchschmerzen sowohl bei Tumor- als auch bei Nichttumorschmerzpatienten einer großen Variabilität. Epidemiologische Untersuchungen mit sehr viel mehr Patienten könnten in Zukunft größere Klarheit bringen. Wichtig gilt festzuhalten, dass Patienten mit Durchbruchschmerzen häufiger unter Angst und Depressionen leiden, deutlich eingeschränkter in ihrer täglichen Aktivität sind und letztlich ein größeres Maß ihrer Lebensqualität einbüßen als Patienten ohne Durchbruchschmerzen [ 16 , 36 , 37 , 40 ].

Opioidtherapie von Durchbruchschmerzen bei Tumorpatienten

Anforderungen

Da Durchbruchschmerzen in ihrer Ausprägung sehr heterogen sein können und von Patient zu Patient sowie bei ein und demselben Patienten über die Zeit variieren können, benötigt ihre Behandlung ein an den jeweiligen Patienten und die Situation angepasstes Vorgehen. Diese berücksichtigt Folgendes (Davies et al. 2008; [ 29 , 52 ]):

  • individuelle Kennzeichen des Durchbruchschmerzes (Intensität, Dauer etc.),
  • spezifische, schmerzbedingte Bewältigungsstrategien („coping strategies“),
  • Vermeidung der Auslösefaktoren bei vorhersagbaren Schmerzattacken,
  • mögliche Modifikation eines zugrunde liegenden pathologischen Prozesses (z. B. antineoplastische Therapie),
  • symptomatische Therapie der Durchbruchschmerzen (nichtmedikamentös, medikamentös) und
  • regelmäßige, erneute Evaluation der klinischen Zeichen.

Während bei vorhersagbaren, ereignisabhängigen Durchbruchschmerzen ein Großteil der Patienten unter Opioiddauertherapie mit einer „konventionellen“ Opioidbedarfsmedikation, z. B. Morphin, Oxycodon oder Hydromorphon in nichtretardierter Form, zufriedenstellend eingestellt werden kann, sind die unvorhersehbaren, blitzartig einfallenden Durchbruchschmerzen, die innerhalb weniger Minuten ihr maximales Schmerzniveau erreichen und im Mittel innerhalb von 30–45 min abklingen, therapeutisch besonders herausfordernd. Für diese zeitliche Dynamik sollte das ideale Medikament einen raschen Wirkungsbeginn, eine relativ kurze Wirkdauer und minimale Nebenwirkungen haben [ 52 ].

Applikationsformen

Bei der oralen Einnahme von Opioiden hängt der Wirkungseintritt von der galenischen Aufbereitung der Substanz, der Lipidlöslichkeit, der gastrointestinalen Absorption und der Metabolisierung in der Leber ab [ 18 , 23 ]. Hydrophile Substanzen wie Morphin, Hydromorphon und Oxycodon haben einen etwas verzögerten Wirkungseintritt (ca. 30 min) gegenüber lipophilen Substanzen wie Fentanyl und Buprenorphin (ca. 15 min). Schneller wirkt die s.c.-Injektion, bei der bereits nach ca. 15–20 min eine Wirkung eintritt. Am schnellsten (ca. 3–5 min) erzielt man einen Wirkungseintritt mithilfe einer i.v.-Injektion, jedoch ist diese Form der Applikation – v. a. bei der ambulanten Behandlung von Patienten – selten praktikabel. Alternativ, da weniger invasiv, wurde eine transmukosale bzw. intranasale Applikationsform für lipophile Opioide, wie Fentanyl, entwickelt [ 19 ]. Die Mund- bzw. Nasenschleimhaut weist eine deutlich geringere Barrierefunktion als die normale Haut auf, besitzt eine relativ große Resorptionsfläche, ist sehr gut durchblutet und vermeidet den bei der oralen Aufnahme hinderlichen „First-pass“-Effekt der Leber. Aufgrund all dieser Eigenschaften kommt sie dem kurzen Wirkungseintritt der i.v.-Applikation am nächsten [ 19 ].

Anforderungen pharmakokinetischer Eigenschaften

Bezüglich der Vergleichbarkeit des Wirkungseintritts wird als pharmakokinetische Kenngröße der Tmax-Wert hergenommen, der die Zeitdauer angibt, die zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration erforderlich ist (Cmax-Wert; [ 18 ]). Je kleiner der Tmax-Wert ist, umso schneller ist die Anflutungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs und umso eher ist der Wirkungseintritt. Generell ist bei akuten oder Durchbruchschmerzen ein möglichst kleiner Tmax-Wert der jeweiligen Applikation von Opioiden von Vorteil. Dies ist der Fall bei den verschiedenen transmukosalen Fentanylapplikationssystemen (Fentanyl intranasal: Tmax= 15–20 min und Fentanyl bukkal: Tmax= 24–48 min; [ 8 , 14 ]), die ein früheres Erreichen der maximalen Wirkkonzentration gegenüber den oralen nichtretardierten Opioiden aufweisen (z. B. Oxycodon nichtretardiert: Tmax= 102–138 min, [ 22 ]). Allerdings ist dieser Vorteil nicht mehr so deutlich gegenüber der s.c.-Applikation von Opioiden (Tmax= 15–20 min). Der Vorteil eines möglichst kleinen Tmax-Werts, d. h. einer möglichst schnellen Anflutungsgeschwindigkeit, geht jedoch mit dem Nachteil des erhöhten Risikos für eine Suchtgefährdung einher [ 30 ]. Diese Substanzen lösen nämlich eine erhöhte positive Verstärkung aus, die den Antrieb zur wiederholten Einnahme deutlich steigert [ 30 ]. Interessanterweise wurde kürzlich ein Attraktivitätsquotient (AQ = Cmax/Tmax) für ein Missbrauchspotenzial von Opioiden vorgeschlagen, bei dem eine möglichst hohe Konzentration im Gehirn in möglichst kürzester Zeit mit der Attraktivität für einen möglichen Missbrauch des jeweiligen Opioids korreliert [ 43 ]. In der Tat: Erste Untersuchungen berichten bei Patienten mit transmukosal-verabreichtem Fentanyl in etwa 11 % der Fälle über abweichendes, unkontrolliertes Einnahmeverhalten von Opioiden [ 32 ].

Ergebnisse bei nichtretardierten Opioiden

In einer kürzlich erschienenen, multizentrischen, europäischen Umfrage zum Durchbruchschmerz von 320 Tumorpatienten wurden u. a. auch die Erfahrungen mit der bisherigen medikamentösen Behandlung des Durchbruchschmerzes erfasst [ 3 , 9 ]. Die Zahl der berichteten Episoden betrug im Median 3/Tag (2–24/Tag), die Dauer 60 min (1 min–8 h), die Zeit bis zur maximalen Schmerzstärke 15 min (1–240 min). Es litten 44 % der Patienten unter spontan auftretenden, 39 % unter ereignisabhängigen und 17 % unter einer Kombination von spontanen und ereignisabhängigen Durchbruchschmerzen. Bei 93 von 124 Patienten mit spontanen Durchbruchschmerzen trat nach erfolgter Therapie eine merkliche Besserung ein. Die Therapie bestand zu 62 % aus medikamentösen und zu 25 % aus nichtmedikamentösen Maßnahmen. Bei 115 von 141 Patienten mit ereignisabhängigen Durchbruchschmerzen bewirkte die angewendete Therapie eine Linderung der Durchbruchschmerzen. Die Therapie bestand hier zu 41 % aus medikamentösen und zu 20 % aus nichtmedikamentösen Maßnahmen. Alle medikamentös behandelten Patienten mit Durchbruchschmerzen erhielten ein Opioid, jedoch nur 9 % der Patienten wendeten ein transmukosales Fentanylpräparat an. Die am häufigsten genutzten, nichtretardierten Opioide waren Morphin (43 %) und Oxycodon (40 %). Die Bedarfsmedikation betrug für Morphin im Median 1/6 (1/32–1/2) und für Oxycodon im Median 1/8 (1/18–1/2) der Tagesdosis. Es waren 76 % aller Patienten zufrieden, 22 % der Patienten waren unzufrieden mit der Bedarfsmedikation. Die Gabe von nichtretardierten Opioiden für die Behandlung des Durchbruchschmerzes scheint also für die Mehrzahl der Patienten zufriedenstellend zu sein. Interessanterweise berichteten die Patienten für das nichtretardierte Morphin bzw. Oxycodon über einen subjektiv wahrgenommenen Beginn der Analgesie von 20 bzw. 30 min und den Zeitpunkt maximaler Schmerzlinderung von 30 bzw. 45 min [ 9 ]. Über das Auftreten von opioidassoziierten Nebenwirkungen (besonders Schläfrigkeit und Benommenheit) berichteten 55 % der Patienten. Nur 55 % der Patienten nahmen ihre Bedarfsmedikation jedes Mal, wenn Durchbruchschmerzen auftraten, ein.

Ergebnisse bei transmukosalem/intranasalem Fentanyl

Vor diesem Hintergrund haben die transmukosalen Fentanylpräparate in den letzten Jahren eine rasante Entwicklung durchgemacht [ 19 ]. Ausgehend von dem „oral transmucosal fentanyl citrate“ (OTFC) als Lutschtablette oder „lollipop“, bei dem nur 25 % über die Mundschleimhaut und der Rest nach Verschlucken gastrointestinal resorbiert werden (Bioverfügbarkeit 45–50 %), wurde eine Fentanylsublingualtablette (Abstral®) entwickelt, bei der mithilfe bioadhäsiver Partikel, die an der Mundschleimhaut anhaften, bereits eine 48 %ige Resorption (Bioverfügbarkeit 65 %) eintritt. Fast gleichzeitig wurde eine Fentanylbukkaltablette (Effentora®) eingeführt, bei der mithilfe der OraVescent®-Technologie, die den Wirkstoff aktiv durch Mundschleimhaut transportiert, eine Resorption von über 50 % (Bioverfügbarkeit 70 %) erreicht wird. Ein nochmalige Steigerung der Absorption in den Kreislauf trat durch die Einführung des intranasal zu verabreichenden Fentanyls Instanyl® ein, bei dem mehr als 80 % resorbiert werden und daher eine Bioverfügbarkeit von 71 % erreicht wird. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden bei OTFC im Median nach 90,8 min (35,0–240 min, [ 8 ]), bei Abstral® nach 30–60 min (22,5–240 min), bei Effentora® nach 46,8 min (20–240 min) und beim Instanyl® nach 15–20 min (15–45 min) erreicht [ 14 ]. Auffällig bei diesen Angaben ist eine große Streuungsbreite. Bei der vergleichenden Betrachtung der Plasmakonzentrationen der einzelnen Präparate über die Zeit ist zu beachten, dass eine wirksame Fentanylplasmakonzentration ab etwa 1,5 ng/ml erreicht wird [ 21 , 47 ].

In der Praxis hat sich gezeigt, dass es keine direkte Beziehung zwischen der Opioidtagesdosis eines Patienten und der benötigten Einzeldosis transmukosalen/intranasalen Fentanyls gibt [ 26 , 53 ]. Dies wird auch durch bisher veröffentlichte klinische Studien unterstützt (z. B. [ 7 , 9 , 37 , 39 , 40 ]): Fast alle Studien setzen vor die Phase der randomisierten Zuteilung transmukosalen/intranasalen Fentanyls eine Phase der Dosistitration bis hin zur optimalen Wirksamkeit. Der effektive Dosisbereich liegt in der Mehrzahl der Studien bei den mittleren bis höheren und seltener bei den niedrigen Dosierungen. In dieser Titrationsphase beträgt die durchschnittliche Abbruchrate zwischen 25 und 40 %. Die Gründe für solch einen Abbruch liegen z. T in einer fehlenden Einhaltung des Protokolls, einer mangelnden Wirksamkeit des applizierten Opioids bzw. im Auftreten opioidassoziierter Nebenwirkungen.

In einer kürzlich veröffentlichten, multizentrischen Studie mit 110 Tumorschmerzpatienten (35 Zentren in Europa und Indien) wurde intranasales Fentanylspray mit nichtretardiertem Morphinsulfat zur medikamentösen Behandlung von Durchbruchschmerzen verglichen [ 9 ]. In der Titrationsphase schieden 20 % der Patienten wegen Unwirksamkeit und opioidassoziierten Nebenwirkungen aus. Die 200-µg-Fentanyldosis wurde von 20 % der Patienten, die 400-µg-Dosis von 30 % der Patienten und die 800-µg-Dosis von 16 % der Patienten favorisiert. In der nachfolgenden doppelblinden Behandlungsphase waren die Unterschiede in der Zahl der Episoden mit einer Schmerzreduktion ≥ 2 Punkte (bei 10 und 15 min; Unterschied 7–8 %) bzw. einer Schmerzlinderung ≥ 2 Punkte (bei 15 und 30 min; Unterschied 7–10 %) signifikant, ließen jedoch keinen wirklichen klinischen Vorteil erkennen.

In einer 2. multizentrischen Studie mit 323 Nichttumorschmerzpatienten (46 Zentren in den USA) wurde bukkales Fentanyl mit nichtretardiertem Oxycodon zur medikamentösen Behandlung von Durchbruchschmerzen verglichen [ 2 ]. Am Ende der Titrationsphase wurden 40 % der Patienten von der Teilnahme an der doppelblinden Behandlungsphase ausgeschlossen, allerdings hauptsächlich wegen offensichtlicher Verstöße gegen das Studienprotokoll. Die 400-µg-Dosis wurde von 16 % der Patienten, die 600-µg-Dosis von 23 % der Patienten und die 800-µg-Dosis von 18 % der Patienten favorisiert. In der nachfolgenden doppelblinden Behandlungsphase waren die Unterschiede in der Schmerzintensität (bei 15 min: Fentanyl: um 0,82; Oxycodon: um 0,6 auf der NRS) und in der Zahl an Episoden mit einer Schmerzreduktion von 10–60 min nach Applikation signifikant, jedoch klinisch nicht wirklich relevant. Die Unterschiede in diesen Ergebnissen sind so geringfügig, dass sie nahelegen, dass Patienten mit chronischen nichttumorbedingten Schmerzen von der Anwendung des transmukosalen Fentanyls nicht wirklich profitieren. Beachtenswert ist, dass die transmukosalen/intranasalen Fentanylpräparate bisher nur für Tumorschmerzpatienten zugelassen sind. Es wird die Herausforderung zukünftiger klinischer Untersuchungen sein, die Patienten zu identifizieren, die tatsächlich einen Vorteil von dieser Therapie haben.

In einer multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Langzeituntersuchung (30 Zentren in den USA von Februar 2006 bis März 2007) an 152 Tumorpatienten wurde die Anwendung von transmukosalem, bukkalem Fentanyl untersucht [ 44 ]. Zu Beginn nahmen die Patienten an einer 2-wöchigen, nichtverblindeten Titrationsphase teil, in der sie ihre individuelle, optimale Dosierung an bukkalem Fentanyl (200, 400, 600, 800, oder 1200 µg Bukkaltablette) finden sollten. Es hatten 46 % der Patienten vorher ein transdermales Fentanyl und nichtretardiertes Hydrocodon, der Rest hatte bevorzugt retardiertes und nichtretardiertes orales Morphin angewendet. Aus unterschiedlichsten Gründen (11 % unerwünschte Nebenwirkungen, 10 % Schwierigkeiten mit dem elektronischen Tagebuch, 9 % ohne weitere Erklärung, 5 % hatten weniger als 1 Durchbruchschmerzepisode etc.) brachen 46 % der Patienten in der Titrationsphase ab. Die Mehrheit der Patienten dosierte das transmukosale Fentanyl auf 600 µg (28,4 %), 800 µg (23,5 %) oder sogar 1200 µg (24,7 %). In der doppelblinden Phase fand sich zunächst ein beträchtlicher Placeboeffekt mit einer mittleren Schmerzreduktion um 2 Punkte auf einer 11 Punkte skalierten NRS und einem Anteil von 38 bzw. 48 % der Patienten mit einer mehr als 33 %igen Schmerzintensitätsreduktion bei 30 bzw. 60 min nach Applikation. Patienten, die transmukosales Fentanyl erhielten, zeigten eine signifikant größere Schmerzreduktion (Unterschied um einen Punkt) bei 30, 45 und 60 min nach Applikation. Ebenfalls wurde ein signifikant größerer Anteil (Unterschied zwischen 10 und 20 %) an Patienten mit 33 %iger Schmerzintensitätsreduktion ermittelt. Die Rate registrierter, unerwünschter Nebenwirkungen betrug insgesamt 29,7 %, mit Schwindel (6 %) an 1. Stelle, Übelkeit (5,3 %) an 2. Stelle und alle anderen mit unter 5 % auf den nachfolgenden Rängen.

Interessanterweise beendeten in einer nichtverblindeten, multizentrischen 18-Monate-Langzeituntersuchung der Anwendung von bukkalem Fentanyl 139 von 646 Tumorpatienten (22 %) den vollständigen Beobachtungszeitraum [ 13 ]. Hauptursachen waren in 24 % der Fälle die vorzeitige Beendung der Studie an dem jeweiligen Zentrum, in 11 % das Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen, in 11 % Entzug der Einwilligung des Patienten, in 9 % eine Nichteinhaltung des Studienprotokolls und in 3 % die Unwirksamkeit des Medikaments. Hauptursache der unerwünschten Nebenwirkungen waren Übelkeit, Rückenschmerzen, Kopfschmerzen und Verstopfung. Bei 9 von 646 Patienten kam es zu einer nichtbedrohlichen, akzidentellen Überdosierung.

In einer weiteren nichtverblindeten, multizentrischen 10-Monate-Langzeituntersuchung der Anwendung von intranasalem Fentanyl lag bei 111 Tumorpatienten, die intranasales Fentanyl erhielten, nach 60 min die mittlere Schmerzintensität etwa 2 Punkte auf der NRS unter der von Patienten, die Placebo erhielten [ 20 ]. Die mittlere Responderrate betrug bei Patienten mit intranasalem Fentanyl 51,1 % und war damit signifikant größer als bei Patienten, die Placebo erhielten (20,9 %). Von 108 Patienten, die an dem 10-Monate-Beobachtungszeitraum teilnahmen, beendeten 78 % die Studie vorzeitig. Hauptursachen waren in 39 % der Fälle die Progression des malignen Tumorleidens, in 10 % Übelkeit, in 8,3 % Obstipation, in 4,6 % Erbrechen, in 7,4 % Asthenie, und nur in 0,8 % der Fälle kam es zu einer akzidentellen, jedoch nicht bedrohlichen Überdosierung.

Placeboeffekte in Langzeitstudien überraschend groß

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass auch in diesen Langzeitstudien die Placeboeffekte überraschend groß und die zusätzlichen Unterschiede des transmukosalen/intranasalen Fentanyls im Vergleich zu Placebo vergleichsweise gering sind. Auch hier fällt auf, dass die Mehrheit der Patienten in der 2-wöchigen Titrationsphase eher zu den höheren Dosierungen tendiert, was aber teilweise mit dem gewählten Einschlusskriterium einer hohen Opioidtagesdosis erklärt werden kann. Die relativ hohen Abbruchraten sind über derart lange Zeiträume bei Tumorpatienten natürlich z. T. mit der Progression des Tumorleidens zu erklären. Dies wurde auch durch eine erst kürzlich erschienene Langzeituntersuchung von intranasalem Fentanyl bei Tumorpatienten über 16 Wochen bestätigt [ 42 ]. Von 356 Patienten, die die Untersuchung begannen, beendeten 110 Patienten die 16 Wochen dauernde Studie. In der Mehrzahl der Fälle (59 Patienten) kam es zum tumorbedingten Todesfall, bei 27 Patienten zum Entzug der Einwilligung und bei 18 Patienten zu unerwünschten Nebenwirkungen. Insgesamt benötigten 94 % der Durchbruchschmerzepisoden keine zusätzliche Bedarfsmedikation, und 96 % der Patienten waren mit der Behandlung sehr zufrieden.

Schlussfolgerungen

Die bisherigen kontrollierten Studien haben zwar signifikante Unterschiede, jedoch keinen klinisch überzeugenden Vorteil der transmukosalen/intranasalen Fentanylpräparate gegenüber nichtretardierten Opioiden gezeigt. Dies mag u. a. daran liegen, dass die Patienten, die möglicherweise davon profitieren könnten, bisher noch nicht eindeutig identifiziert worden sind. In dieser Hinsicht soll noch einmal hervorgehoben werden, dass transmukosale/intranasale Fentanylpräparate zurzeit ausschließlich für die Anwendung bei Tumorpatienten zugelassen sind. Fragen, die in zukünftigen Studien beantwortet werden könnten, sind:

  • Welche Patienten profitieren idealerweise von der transmukosalen/intranasalen Fentanyltherapie?
  • Führt die tägliche Anwendung von transmukosalem/intranasalem Fentanyl zu einer Verbesserung der Lebensqualität?
  • Kommt es bei täglicher Anwendung von transmukosalem/intranasalem Fentanyl möglicherweise zu einem erhöhten Abhängigkeitspotenzial?
  • Wird durch die tägliche Anwendung von transmukosalem/intranasalem Fentanyl möglicherweise die Toleranzentstehung gegenüber Opioiden begünstigt?

Fazit

  • Die bisherige, medikamentöse Opioidtherapie besteht in der Gabe retardierter Opioide nach fixem Zeitschema und einer zusätzlich möglichen Bedarfsmedikation. Während ältere Studien zeigen, dass Tumorpatienten damit gut eingestellt werden konnten, weisen neuere nationale und internationale Erhebungen darauf hin, dass ein Großteil der Tumorpatienten eher unterversorgt ist. Dies mag u. a. an mangelnder Einhaltung der WHO-Leitlinien liegen.
  • In diesem Kontext hat das Interesse für die Hintergründe einer zusätzlichen Bedarfsmedikation kontinuierlich zugenommen. Neuere Erkenntnisse unterscheiden verschiedene Situationen, die die zusätzliche Bedarfsmedikation notwendig machen. Neben einem „end-of-dose failure“, einem Mangel, bei dem Schmerzattacken bei nichtausreichender Tagesdosierung des jeweiligen Opioids oder bei zu langen Zeitintervallen zwischen den einzelnen Opioidgaben auftreten können, werden Durchbruchschmerzen, die ereignisabhängig sind, und Durchbruchschmerzen, die spontan ohne jegliche sichtbare Ursache auftreten, unterschieden. Jedoch ist die Unterscheidung oder die Abgrenzung zu anderen Ursachen (z. B. einer Progression des Leidens) in der Klinik manchmal schwierig.
  • Durchbruchschmerzen kommen sowohl bei Tumor- als auch bei Nichttumorpatienten mit einer Prävalenz von 40–50 % vor. Durchbruchschmerzen sind durch eine mittlere Häufigkeit von 1 bis 2 Attacken/Tag, schnelle Schmerzeskalation und relativ kurze Attackendauer charakterisiert, unterliegen jedoch großer individueller Variabilität. Während vorhersagbare Durchbruchschmerzen durch unterschiedliche Strategien gut behandelbar sind, stellen die plötzlich einsetzenden, unvorhersehbaren Durchbruchschmerzen ein großes Problem für den Patienten dar. Sie erhöhen das Leiden und verringern die Lebensqualität.
  • Außer der i.v.- und s.c.-Applikation, die sich aber in der Praxis nicht immer anbieten, werden orale nichtretardierte Opioide zur medikamentösen Behandlung von Durchbruchschmerzen erfolgreich eingesetzt. In einer kürzlich durchgeführten europäischen Umfrage gaben mehr als zwei Drittel aller Tumorschmerzpatienten eine zufriedenstellende Schmerzlinderung an. Neuere transmukosale/intranasale Fentanylsysteme mit verkürzter Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration versuchen, v. a. der akuten Zeitdynamik mit rascher Eskalation und schnellem Abklingen der Durchbruchschmerzen gerecht zu werden. Bei ihrer Anwendung in kontrollierten, klinischen Studien waren Unterschiede gegenüber einer Placeboanwendung oder gegenüber nichtretardierten Opioiden teilweise signifikant, jedoch war ein echter klinischer Vorteil nicht erkennbar. Bei den Langzeitanwendungen transmukosalen/intranasalen Fentanyls fällt eine hohe Abbruchrate auf, die zum überwiegenden Teil auf der Nicht-Compliance der Studienteilnehmer beruhte.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor weist für sich und seine Koautoren auf folgende Beziehung hin: M.S. frühere Beratertätigkeit für Grünenthal, Develco.

Literatur

  1. American Pain Society (1992) Principles of analgesics use in acute pain and cancer pain. American Pain Society, Skokie, IL
  2. Ashburn 2011 Anesth Analg 112 693 21304148 10.1213/ANE.0b013e318209d320 Ashburn MA, Slevin KA, Messina J, Xie F (2011) The efficacy and safety of fentanyl buccal tablet compared with immediate-release oxycodone for the management of breakthrough pain in opioid-tolerant patients with chronic pain. Anesth Analg 112:693–702
  3. Bertram 2010 Schmerz 24 605 21046170 10.1007/s00482-010-0989-9 Bertram L, Stiel S, Elsner F et al (2010) Erfahrungen von Tumorpatienten mit Durchbruchschmerzen und medikamentösen Behandlungen. Schmerz 24:605–612
  4. Breivik 2009 Ann Oncol 20 1420 19244085 10.1093/annonc/mdp001 Breivik H, Cherny N, Collett B et al (2009) Cancer-related pain: a pan-European survey of prevalence, treatment, and patient attitudes. Ann Oncol 20:1420–1433
  5. Caraceni 2004 Palliat Med 18 177 15198130 10.1191/0269216304pm890oa Caraceni A, Martini C, Zecca E et al (2004) Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. An international survey. Palliat Med 18:177–183
  6. Caraceni 2012 J Clin Oncol 13 e58 Caraceni A, Hanks G, Kaasa S et al (2012) Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC. J Clin Oncol 13:e58–e68
  7. Coluzzi 2001 Pain 91 123 11240084 10.1016/S0304-3959(00)00427-9 Coluzzi PH, Schwartzberg L, Conroy JD Jr et al (2001) Breakthrough cancer pain: a randomized trial comparing oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) and morphine sulfate immediate release (MSIR). Pain 91:123–130
  8. Darwish 2007 J Clin Pharmacol 47 343 17322146 10.1177/0091270006297749 Darwish M, Kirby M, Robertson P et al (2007) Absolute and relative bioavailability of fentanyl buccal tablet and oral transmucosal fentanyl citrate. J Clin Pharmacol 47:343–350
  9. Davies 2011 J Pain Symptom Manage 41 358 21334555 10.1016/j.jpainsymman.2010.11.004 Davies AN, Sitte T, Elsner F et al (2011) Consistency of efficacy, patient acceptability, and nasal tolerability of fentanyl pectin nasal spray compared with immediate-release morphine sulfate in breakthrough cancer pain. J Pain Symptom Manage 41:358–366
  10. Davies 2009 Eur J Pain 13 331 18707904 10.1016/j.ejpain.2008.06.014 Davies AN, Dickman A, Reid C et al (2009) The management of cancer-related breakthrough pain: recommendations of a task group of the Science Committee of the Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland. Eur J Pain 13:331–338
  11. Deandrea 2008 Ann Oncol 19 1985 2733110 18632721 10.1093/annonc/mdn419 Deandrea S, Montanari M, Moja L, Apolone G (2008) Prevalence of undertreatment in cancer pain. A review of published literature. Ann Oncol 19:1985–1991
  12. Felleiter 2005 Schmerz 19 265 15164275 10.1007/s00482-004-0338-y Felleiter P, Gustorff B, Lierz P et al (2005) Einsatz der WHO-Leitlinien für die Tumorschmerztherapie vor Zuweisung in eine Schmerzklinik. Schmerz 19:265–271
  13. Fine 2010 J Pain Symptom Manage 40 747 20594801 10.1016/j.jpainsymman.2010.02.009 Fine PG, Messina J, Xie F, Rathmell J (2010) Long-term safety and tolerability of fentanyl buccal tablet for the treatment of breakthrough pain in opioid-tolerant patients with chronic pain: an 18-month study. J Pain Symptom Manage 40:747–760
  14. Fisher 2010 Int J Clin Pharmacol Ther 48 860 21084042 10.5414/CPP48860 Fisher A, Wattling M, Smith A, Knight A (2010) Pharmacokinetics and relative bioavailability of fentanyl pectin nasal spray 100–800 µg in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther 48:860–870
  15. Haugen 2010 Pain 149 476 20236762 10.1016/j.pain.2010.02.035 Haugen DF, Hjermstad MJ, Hagen N et al (2010) Assessment and classification of cancer breakthrough pain: a systematic literature review. Pain 149:476–482
  16. Hwang 2003 Pain 101 55 12507700 10.1016/S0304-3959(02)00293-2 Hwang SS, Chang VT, Kasimis B (2003) Cancer breakthrough pain characteristics and responses to treatment at a VA medical center. Pain 101:55–64
  17. Jadad 1995 JAMA 274 1870 7500538 10.1001/jama.1995.03530230056031 Jadad AR, Browman JP (1995) The WHO analgesic ladder for cancer pain management. JAMA 274:1870–1873
  18. Güttler 2012 Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 47 224 22504617 10.1055/s-0032-1310410 Güttler K (2012) Opioidwirkungen. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 47:224–230
  19. Kessler 2011 Anaesthesist 60 674 21491140 10.1007/s00101-011-1868-1 Kessler J, Bardenheuer HJ (2011) Cancer breakthrough pain. Indications for rapidly effective opioids. Anaesthesist 60:674–682
  20. Kress 2009 Clin Ther 31 1177 19695386 10.1016/j.clinthera.2009.05.022 Kress HG, Orońska A, Kaczmarek Z et al (2009) Efficacy and tolerability of intranasal fentanyl spray 50 to 200 microg for breakthrough pain in patients with cancer: a phase III, multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial with a 10-month, open-label extension treatment period. Clin Ther 31:1177–1191
  21. Likar R, Sittl R (2007) Praxis der transdermalen Schmerztherapie, 2. Aufl. Unimed, Bremen
  22. Liukas 2008 Clin Pharmacol Ther 84 462 19238650 10.1038/clpt.2008.64 Liukas A, Kuusniemi K, Aantaa R et al (2008) Plasma concentrations of oral oxycodone are greatly increased in the elderly. Clin Pharmacol Ther 84:462–467
  23. Lötsch 2005 J Pain Symptom Manage 29 90 10.1016/j.jpainsymman.2005.01.012 Lötsch J (2005) Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of opioids. J Pain Symptom Manage 29(5 Suppl):90–102
  24. Manchikanti 2011 Pain Physician 14 E103 21412376 Manchikanti L, Singh V, Caraway DL, Benyamin RM (2011) Breakthrough pain in chronic non-cancer pain: fact, fiction, or abuse. Pain Physician 14:E103–E117
  25. Mercadante 2005 Ann Oncol 16 1v132 10.1093/annonc/mdi922 Mercadante S, Fulfaro F (2005) World Health Organization guidelines for cancer pain: a reappraisal. Ann Oncol 16(Suppl 4):1v132–1v135
  26. Mercadante 2011 Crit Rev Oncol Hematol 80 460 21215653 10.1016/j.critrevonc.2010.12.002 Mercadante S (2011) The use of rapid opioids for breakthrough cancer pain: the challenge of its dosing. Crit Rev Oncol Hematol 80:460–465
  27. McNicol 2004 J Clin Oncol 22 1975 15143091 10.1200/JCO.2004.10.524 McNicol E, Strassels S, Goudas L et al (2004) Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, alone or combined with opioids, for cancer pain: a systematic review. J Clin Oncol 22:1975–1992
  28. McNicol 2005 Cochrane Database Syst Rev 1 CD005180 15654708 McNicol E, Strassels S, Goudas L et al (2005) NSAIDS or paracetamol, alone or combined with opioids, for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 1:CD005180
  29. Müller-Schwefe 2011 Prax Rep 3 1 Müller-Schwefe GH, Müller-Busch C, Überall M et al (2011) Schnell wirksames Fentanyl in der Therapie von Durchbruchschmerzen onkologischer Patienten. Prax Rep 3:1–16
  30. O’Brian CP (2011) Drug addiction. In: Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC (Hrsg) Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics, 12. Aufl. McGraw-Hill, New York, S 599–668
  31. Oeltjenbruns 2010 Pharma Fokus Schmerzther 1 7 Oeltjenbruns J, Kopf A (2010) Pharmakotherapie des Durchbruchschmerzes: state of the art. Pharma Fokus Schmerzther 1:7–12
  32. Passik 2011 J Pain Symptom Manage 14 116 10.1016/j.jpainsymman.2010.03.012 Passik SD, Messina J, Golsorkhi A, Xie F (2011) Aberrant drug-related behavior observed during clinical studies involving patients taking chronic opioid therapy for persistent pain and fentanyl buccal tablet for breakthrough pain. J Pain Symptom Manage 14:116–124
  33. Pergolizzi 2008 Pain Pract 8 287 18503626 10.1111/j.1533-2500.2008.00204.x Pergolizzi J, Böger RH, Budd K et al (2008) Opioids and the management of chronic severe pain in the elderly: consensus statement of an international expert panel with focus on the six clinically most often used World Health Organization step III opioids (buprenorphine, fentanyl, hydromorphone, methadone, morphine, oxycodone). Pain Pract 8:287–313
  34. Petzke 1999 J Pain Symptom Manage 17 391 10388244 10.1016/S0885-3924(99)00023-8 Petzke F, Radbruch L, Zech D et al (1999) Temporal presentation of chronic cancer pain: transitory pain on admission to a multidisciplinary pain clinic. J Pain Symptom Manage 17:391–401
  35. Portenoy 1990 Pain 41 273 1697056 10.1016/0304-3959(90)90004-W Portenoy RK, Hagen NA (1990) Breakthrough pain. Definition, prevalence characteristics. Pain 41:273–281
  36. Portenoy 1999 Pain 81 129 10353500 10.1016/S0304-3959(99)00006-8 Portenoy RK, Payne D, Jacobson P (1999) Breakthrough pain: characteristics and impact in patients with cancer pain. Pain 81:129–134
  37. Portenoy 1999 Pain 79 303 10068176 10.1016/S0304-3959(98)00179-1 Portenoy RK, Payne R, Coluzzi P et al (1999) Oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) for the treatment of breakthrough pain in cancer patients: a controlled dose titration study. Pain 79:303–312
  38. Davies A (Hrsg) (2006) Cancer-related breakthrough pain. Oxford University Press, Oxford
  39. Portenoy 2010 J Opioid Manage 6 97 10.5055/jom.2010.0009 Portenoy RK, Bruns D, Shoemaker B, Shoemaker SA (2010) Breakthrough pain in community-dwelling patients with cancer pain and noncancer pain, part 1: prevalence and characteristics. J Opioid Manage 6:97–108
  40. Portenoy 2010 J Opioid Manage 6 109 10.5055/jom.2010.0010 Portenoy RK, Bruns D, Shoemaker B, Shoemaker SA (2010) Breakthrough pain in community-dwelling patients with cancer pain and noncancer pain, part 2: impact on function, mood, and quality of life. J Opioid Manage 6:109–116
  41. Portenoy 2010 Pain 151 617 20800358 10.1016/j.pain.2010.07.028 Portenoy RK, Burton AW, Gabrail N et al (2010) A multicenter, placebo-controlled, double-blind, multiple-crossover study of Fentanyl Pectin Nasal Spray (FPNS) in the treatment of breakthrough cancer pain. Pain 151:617–624
  42. Radbruch 2012 Support Care Cancer 20 565 21424794 10.1007/s00520-011-1124-x Radbruch L, Torres LM, Ellershaw JE et al (2012) Long-term tolerability, efficacy and acceptability of fentanyl pectin nasal spray for breakthrough cancer pain. Support Care Cancer 20:565–573
  43. Raffa 2010 Drugs 70 1657 20731474 10.2165/11537940-000000000-00000 Raffa RB, Pergolizzi J (2010) Opioid formulations designed to resist/deter abuse. Drugs 70:1657–1675
  44. Rauck 2009 Curr Med Res Opin 25 2877 19814586 10.1185/03007990903368310 Rauck RL, Tark M, Reyes E et al (2009) Efficacy and long-term tolerability of sublingual fentanyl orally disintegrating tablet in the treatment of breakthrough cancer pain. Curr Med Res Opin 25:2877–2885
  45. Rodriguez 2007 J Palliat Med 101 56 10.1089/jpm.2006.0117 Rodriguez RF, Bravo LE, Castro F et al (2007) Incidence of weak opioids adverse events in the management of cancer pain: a double-blind comparative trial. J Palliat Med 101:56–60
  46. Sabatowski 2001 Schmerz 15 241 11810362 10.1007/s004820100054 Sabatowski R, Arens ER, Waap I, Radbruch L (2001) Tumorschmerztherapie in Deutschland. Schmerz 15:241–247
  47. Shibutani 2005 Br J Anaesth 95 377 16024584 10.1093/bja/aei195 Shibutani K, Inchiosa MA Jr, Sawada K, Bairamian M (2005) Pharmacokinetic mass of fentanyl for postoperative analgesia in lean and obese patients. Br J Anaesth 95:377–383
  48. Svendsen 2005 Eur J Pain 9 195 15737812 10.1016/j.ejpain.2004.06.001 Svendsen KB, Andersen S, Arnason S et al (2005) Breakthrough pain in malignant and non-malignant diseases: a review of prevalence, characteristics and mechanisms. Eur J Pain 9:195–206
  49. Tassinari 2011 Palliat Med 25 410 21708849 10.1177/0269216311405090 Tassinari D, Drudi F, Rosati M et al (2011) The seccond step of the analgesic ladder and oral tramadol in the treatment of mild to moderate cancer pain: a systematic review. Palliat Med 25:410–423
  50. World Health Organization (1990) Cancer pain relief and palliative care: report of a WHO Expert Committee. WHO Technical Report Series 804. World Health Organization, Geneva
  51. Zech 1995 Pain 63 65 8577492 10.1016/0304-3959(95)00017-M Zech DFJ, Grond S, Lynch J et al (1995) Validation of World Health Organization guidelines for cancer pain relief: a 10-year prospective study. Pain 63:65–76
  52. Zeppetella 2009 Guidelines in Practice 12 1 Zeppetella G (2009) Breakthrough pain should be distinguished from background pain. Guidelines in Practice 12:1–5
  53. Zeppetella 2011 Palliat Med 25 516 21708858 10.1177/0269216310385601 Zeppetella G (2011) Opioids for the management of breakthrough cancer pain in adults: a systematic review undertaken as part of an EPCRC opioid guidelines project. Palliat Med 25:516–524, World Health Organization. Cancer pain relief and palliative care. WHO, Geneva, 1990

Abb. 1:  Algorithmus zur Erkennung eines Durchbruchschmerzes. (Nach [ 15 ])

Abb. 1: Algorithmus zur Erkennung eines Durchbruchschmerzes. (Nach [ 15 ])

Abb. 2:  Abgrenzung und Unterteilung von Durchbruchschmerzen. (Modifiziert nach [ 31 ])

Abb. 2: Abgrenzung und Unterteilung von Durchbruchschmerzen. (Modifiziert nach [ 31 ])

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