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Prof. Dr. Johann Wojta Universitätsklinik für Innere Medizin II, Universität Wien

 
Innere Medizin 21. März 2014

Arteriosklerose, eine chronische Entzündung

Projekt zur Klärung zellulärer Verbindungen zwischen Entzündungsgeschehen und Thrombose eingerichtet.

In Zeiten, wo es immer schwieriger wird, Geld für die Forschung zu lukrieren, ist einem Wiener Konsortium aus zehn Forschungsgruppen der ganz große Wurf gelungen. Für ihre Untersuchungen der zellulären Verbindungen zwischen Entzündungsgeschehen und Thrombose wurde ein sogenannter „Sonderforschungsbereich“ (SFB) eingerichtet und mit Mitteln von nicht weniger als fünf Millionen Euro für vier Jahre ausgestattet. Mit der Chance auf Verlängerung.

Seit R. Ross im Jahr 1999 in seiner bahnbrechenden Arbeit die Atherosklerose als Erkrankung entzündlicher Genese* darstellte, untersuchen weltweit etliche namhafte Forschergruppen die verschiedensten Aspekte dieses Themas. So auch in Wien. Hier haben sich zehn Arbeitsgruppen aus Grundlagen- und klinischer Forschung zusammengetan, um im Rahmen des SFB gemeinsam zu möglicherweise richtungsweisenden Ansätzen für Prophylaxe und Therapie von arteriosklerotischen Erkrankungen zu gelangen.

Im Exklusiv-Interview mit der Ärzte Woche berichtete Prof. Dr. Johann Wojta von der Universitätsklinik für Innere Medizin II, Wien, als Leiter einer der zehn beteiligten Gruppen über spannende Details zum SFB.

Wann wurde der SFB genehmigt und wann geht’s los?

Wojta: Das Projekt wurde im Dezember 2013 vom Forschungsförderungsfonds bewilligt, nachdem es eine mehrstufige Begutachtungsphase durchlaufen hatte. Die Initiative dazu war von Prof. Dr. Johannes Schmid ausgegangen, der nun die Funktion des Sprechers für den SFB inne hat. Er ist am Institut für Gefäßbiologie und Thromboseforschung tätig. Seine Aufgabe ist es, ein attraktives Konsortium zusammenzutragen und die Themen entsprechend auszurichten. Die Kunst dabei ist, den „added value“ dazustellen, der sich aus der Zusammenfassung von zehn Projekten in ein großes ergibt. Die Projekte sind bereits an der Medizinischen Universität Wien gemeldet und mit März wurde damit begonnen, die ersten Mittel anzufordern und ausgeschriebene Positionen für Post-doc- und Dissertantenstellen zu besetzen. Rund die Hälfte dieser neu geschaffenen Stellen sind für Leute, die bereits auf anderen Positionen im Einsatz waren, die man jetzt verlängern kann, die andere Hälfte wird neu geschaffen: Das sind Stellen für 6 Post-docs, 16 DissertantInnen sowie eine administrative Kraft.

Was genau ist der Forschungsgegenstand?

Wojta: Das Gesamtthema lautet: „Cellular Mediators Linking Inflammation and Thrombosis“. Es hat sich in letzter Zeit immer mehr bestätigt, dass es eine Beziehung gibt zwischen der Entstehung von Thromben und dem Immunsystem. Durch Atherosklerose ausgelöste Herzinfarkte, Insulte und PAVK sind chronisch entzündliche Erkrankungen. Jeder chronisch inflammatorische Prozess schädigt irgendwann das Gewebe, im Fall der Arteriosklerose die Gefäßwand. Bei all diesen Vorgängen spielen Zellen des Immunsystems eine entscheidende Rolle. Auslöser für einen Myokardinfarkt, einen Insult oder eine PAVK ist eine arteriosklerotische Läsion, die aufbricht, indem die fibröse Kappe über den Lipiden und den abgestorbenen Zellen in der Gefäßwand reißt, wodurch diese in Kontakt mit dem Blut kommen. So kommt es zur Gerinnungsaktivierung und im schlimmsten Fall zum Gefäßverschluss.

Über die Details weiß man aber noch immer viel zu wenig. Vor allem, warum manche arteriosklerotischen Läsionen stabil bleiben und keine Probleme machen, wohingegen andere instabil und damit gefährlich werden. Man nimmt an, dass es Zusammenhänge gibt mit den Immunzellen, die in die Gefäßwand einwandern: Monozyten, die zu Makrophagen werden, oder dendritische Zellen, Mastzellen oder T-Zellen. Mittlerweile kann man in so einer arteriosklerotischen Läsion so ziemlich alle Zellen des Immunsystems identifizieren, nicht nur Monozyten, wie man lange Zeit dachte.

Womit befasst sich ihre Forschungsgruppe?

Wojta:Wenn man über Blutgerinnung spricht, denkt man an die klassische Blutgerinnungskaskade und an die Blutplättchen. Aber dass hier auch die Leukozyten, und zwar hauptsächlich die Monozyten, kräftig mitmischen, ist nicht so bekannt. In unserem Projekt geht es um Monozyten-Subtypen. Das ist zwar nur ein ganz kleines Spektrum der Immunzellen, aber kein unwesentliches. Man hat in letzter Zeit herausgefunden, dass es nicht nur eine Art Monozyten gibt, sondern drei verschiedene Subtypen, und zwar die Klassischen, die Intermediären und die Nicht-klassischen, die jeweils unterschiedliche Mediatoren produzieren. Ihre entzündliche Aktivität ist unterschiedlich, die Klassischen sind die entzündlich am wenigsten Bedeutsamen. Ihre Aufgabe ist die einer Patrouille, die Krankheitserreger aufspürt. Die Entzündungsantwort lösen dann aber die Nicht-klassischen und Intermediären Monozyten aus. Aus Studien weiß man, dass bei Menschen mit Gefäßerkrankungen das Spektrum dieser Zellen auf die entzündliche Seite hin verschoben ist.

Welche Rolle spielen die Monozyten im Gerinnungssystem?

Wojta: Sie produzieren Tissue factor, also Faktor III, der Startpunkt der extrinsischen Gerinnungskaskade. Klassischerweise tritt dieser Tissue factor aus dem Gewebe aus, wenn wir uns verletzen, aktiviert die Gerinnung bis zur Bildung von Fibrin, und die Verletzung wird verschlossen. Wenn aber im nicht verletzten Gefäß die Endothelzellen stimuliert werden und Tissue factor produzieren, dann ist das problematisch, denn dann beginnt ebenfalls die Kaskade zu laufen. Auch aktivierte Leukozyten– in dem Fall Monozyten – können Tissue factor produzieren, sezernieren und damit die Gerinnung aktivieren. Man weiß, dass IL-1 und TNF-alpha die entzündliche Aktivität von Monozyten steigern, sodass diese vermehrt Tissue factor produzieren. Was man aber nicht weiß und was Gegenstand unserer Forschung sein wird, ist die Frage, inwieweit sich die Monozyten-Subtypen in ihrer prokoagulatorischen Aktivität unterscheiden. Wir haben sehr vorläufige Resultate, dass die Klassischen Monozyten die Zellen mit dem geringsten Tissue factor sein könnten. Das wäre also das neue Konzept, das wir uns anschauen wollen.

Welche Konsequenzen hätte das im weiteren Sinne?

Wojta: Einerseits könnte das Monozytenspektrum eine Markerfunktion bekommen, das, wenn bestimmte Werte für Intermediäre und Nicht-klassische Monozyten überschritten werden, ein erhöhtes Gefäßerkrankungsrisiko vorliegt. Andererseits kann sich daraus auch die therapeutische Option entwickeln, dieses Spektrum in Richtung der klassischen Monozyten zu verschieben. Welche Mechanismen dafür infrage kommen, wird ebenfalls Gegenstand unserer Forschungen sein.

Welche Themen untersuchen die anderen Gruppen des SFB?

Wojta: Die zellulären Mediatoren, die wir anschauen wollen, kann man in drei Gruppen zusammenfassen: Thrombozyten, Immunzellen/Leukozyten und Endothelzellen. Mit diesen drei Themenbereichen decken wir alles ab, was auf zellulärer Ebene mit Inflammation zu tun hat. Während für Thrombozyten deren Beteiligung sowohl an entzündlichen wie auch an Gerinnungsvorgängen relativ bekannt ist, ist dieser Zusammenhang für die Endothelzellen weniger offensichtlich, aber durchaus relevant und daher Gegenstand intensiver Forschung. Sie können durch Entzündungsmediatoren (Zytokine) aktiviert werden, dann werden sie „klebrig“ für Leukozyten, was im Rahmen eines entzündlichen Geschehens ja durchaus sinnvoll ist, da so Zellen der Immunabwehr an den Ort des Geschehens, wo die Keime sitzen, gebracht werden, dort anhaften, ins Gewebe einwandern und dort ihre Abwehrfunktionen verrichten. Erfolgt diese Entzündungsaktivierung nun aber generell, wie das bei kardiovaskulär Erkrankten der Fall ist, dann ist auch das Endothel generell aktiviert, da diese Patienten ja einen erhöhten Entzündungsstatus aufweisen. Was bei einer lokalen Infektion durchaus sinnvoll ist, findet dann generalisiert an unendlich vielen Lokalisationen im gesamten Gefäßbaum statt. Die Endothelzellen spielen aber nicht nur bei der Entzündung eine Rolle, sondern auch bei der Gerinnung, weil sie den schon genannten Tissue factor produzieren, der membranständig exprimiert wird und dort die Gerinnung aktiviert.

Was sind denn nun die Visionen zur therapeutischen Anwendbarkeit der Forschungsergebnisse des SFB in der Zukunft?

Wojta:Das wirklich Einzigartige an diesem Konsortium ist, dass es sowohl Kliniker als auch Grundlagenforscher vereint. Das ist außerordentlich wichtig, weil Wissenschaft und Klinik sonst oft durch einen beiderseitigen Hochmut voneinander getrennt sind, der von keiner Seite zu Recht besteht. In diesem SFB arbeiten Kliniker und Grundlagenforscher zusammen an einem Thema. Und das ist auch wichtig für die Vision. Denn die wäre, dass man über die Aufklärung von Mechanismen, die zur entzündlichen Aktivierung der genannten Zellen führen und vor allem das Zusammenspiel dieser Zellen im Entzündungs-, wie auch im Gerinnungsprozess neue therapeutische, aber auch diagnostische Ansätze findet. Das kann in verschiedenste Richtungen gehen, etwa dass man Risikogruppen identifizieren kann. Andererseits kann man sich auch vorstellen, dass man therapeutisch eingreift, um zu verhindern, dass Zellen prothrombotisch aktiv werden. Oder dass man in die entzündliche Aktivierung des Endothels oder der Monozyten eingreift. Die Zielrichtung oder die Vision ist, dass durch diesen multidisziplinären Ansatz und den multizellulären Zugang zum Zusammenwirken von entzündlichem und thrombogenem Geschehen Ansatzpunkte für künftige Therapien entwickelt werden. Dafür haben wir jedenfalls mal vier Jahre Zeit, und wenn wir noch eine Verlängerung bekommen, dann acht Jahre mit insgesamt zehn Millionen Euro Unterstützung. International gibt es kein vergleichbares Projekt in dieser Zusammensetzung und dieser Größenordnung.

Dieses Interview führte Dr. Claudia Mainau.

* Ross R, Atherosclerosis and inflammatory disease. N Engl J Med. 1999 Jan 14; 340 (2): 115-26.

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