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Innere Medizin 28. Februar 2014

Zeit für neue Strategien in der Antikoagulation

Sinnvolle Indikationen, Risken und was ist im klinischen Alltag zu beachten?

Thrombotische Ereignisse sind für die Hauptleiden der Menschheit verantwortlich. Myokardinfarkt, Insult und PAVK stellen nicht nur die häufigsten Todesursachen, sondern verursachen auch nachhaltiges Leid für die Betroffenen und deren Angehörige. In die langjährig gepflegten Konzepte von Therapie und Prophylaxe scheint durch die neuen direkten Antikoagulanzien Bewegung zu kommen. Was aber sind sinnvolle Indikationen, welche Risiken gibt es und was ist im klinischen Alltag zu beachten?

Zurzeit sind in Österreich drei neue orale Antikoagulanzien (NOAKs) auf dem Markt, die für Indikationen wie Thromboseprophylaxe nach Knie- und Hüftoperation, bei schweren internistischen Erkrankungen und zur Behandlung von thrombotischen Ereignissen zugelassen sind. Vor allem bei Patienten mit Vorhofflimmern ist ihr Einsatz durchaus vorteilhaft, hat aber aus verschiedenen Gründen noch nicht die ganz breite Akzeptanz gefunden. Im Rahmen der 58. Jahrestagung der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung vom 12. bis 15. Februar in Wien beantworteten namhafte Experten einige offene Fragen zum Thema.

„Es wird viel diskutiert, warum in Deutschland und Österreich noch nicht so weit umgestellt ist, wie das eigentlich zu wünschen wäre“ betonte Prof. Dr. Kurt Huber, Vorstand der Kardiologie im Wilhelminenspital und Kongresspräsident: „40 Prozent der Patienten mit Vorhofflimmern in Österreich, die antikoaguliert werden sollten, werden nicht oder mit Aspirin behandelt. Sie werden damit schlecht behandelt, obwohl das eine Gruppe von Patienten ist, denen man diese Medikamente schon deshalb lieber verschreiben würde, weil sie weniger Blutungskomplikationen verursachen und einfacher zu verabreichen sind.“ Das ist auf europäischer Ebene nicht anders, wie der Präsident der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung, Prof. Dr. Christoph Bode, Vorstand der Kardiologie in Frankfurt, betonte: „Viele der Menschen, die einer Antikoagulation bedürfen, kriegen keine. Europaweit ist nur die Hälfte der Patienten mit Vorhofflimmern ausreichend versorgt, die andere Hälfte gar nicht.“

Routine-Gerinnungsdiagnostik beeinträchtigt

Für die Patienten ist der große Vorteil der direkten oralen Antikoagulanzien gegenüber den Vitamin K-Antagonisten, dass sie nicht regelmäßig zur INR-Messung kommen müssen, sondern mit standardisierten Dosierungen gut eingestellt werden können. Kein Vorteil ohne Nachteil, denn in der Notfall-Situation gibt es derzeit noch keine geeignete Möglichkeit zu testen, ob, welche und wie viel der neuen Substanzen ein Patient eingenommen hat. Die klassischen Gerinnungstests helfen nicht weiter. Im Gegenteil, Quick, Thrombinzeit, Fibrinogen und Co. werden durch NOAKs ganz unterschiedlich und teils massiv verfälscht. Denn Reagenzien wie Testsysteme reagieren sehr divergierend auf die neuen Substanzen. Weswegen die Ergebnisse der Gerinnungsdiagnostik zwischen verschiedenen Labors in einzelnen Krankenhäusern oder in niedergelassenen Großlabors auch völlig unterschiedlich ausfallen können.

Die Botschaft von Prof. Dr. Edelgard Lindhoff-Last, Leiterin der Hämostasiologie in Frankfurt an Kliniker lautet daher: „Versuchen sie, wenn es nicht zwingend erforderlich ist, Gerinnungsdiagnostik unter den direkten oralen Antikoagulanzien zu vermeiden.“

Diagnostik im Notfall

Was aber tun, wenn ein massiv blutender Patient in die Notaufnahme eingeliefert wird?

Von den Angehörigen ist vielleicht zu erfahren, dass er eines der neuen Medikamente nimmt. Aber kein Hinweis darauf, welches, in welcher Dosierung oder wann zuletzt eingenommen. Klassische Gerinnungsdiagnostik per aPTT und Quick hilft wie gesagt nicht weiter. Da es aber noch keinen Test gibt, der auf die direkten Antikoagulanzien kalibriert ist, können bestenfalls die Thrombinzeit und der Anti-Xa-Test für niedermolekulares Heparin gewisse Hinweise liefern. Zwar nicht in Form eines exakten Ergebnisses, aber zumindest als Indiz für oder gegen das Vorhandensein eines direkten Antikoagulans und wie viel davon möglicherweise noch im System ist.

Um das Risiko für einen Patienten unter NOAK, der akut blutet, tatsächlich einschätzen zu können, müssen Fragen geklärt werden wie: ob der Patient multimorbid ist, ob zusätzlich Thrombozytenaggregationshemmer oder nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) eingenommen wurden, wie die Nierenfunktion aussieht etc. Wichtig auch: Wann war die letzte Tabletteneinnahme in Relation zum Start der akuten Blutung? Je kürzer der Abstand zwischen Einnahme und Blutungsstart, desto wahrscheinlicher ist die Beteiligung als auslösende Ursache. Je länger diese zurückliegt, desto unwahrscheinlicher ist eine noch vorhandene Restwirkung. Die kurze Halbwertszeit ist in diesem Fall ein Vorteil.

Blutungsrisiko

Blutungszwischenfälle stellen eines der am häufigsten vorgebrachten Argumente gegen den Einsatz von NOAKs dar. Vor allem, weil es für sie im Gegensatz zum Vitamin K-Antagonisten kein Antidot gibt. Huber ist überzeugt, dass die überwiegende Mehrheit dieser Zwischenfälle auf Verschreibungs- und Anwendungsfehler zurückgeht, und verteidigt die neuen direkten Antikoagulanzien als deutlich sicherer in Bezug auf die Blutungsraten.

Im Rahmen einer Studie in Australien und Neuseeland wurden Blutungsepisoden bei Patienten unter Dabigatran analysiert und die wichtigsten Risikofaktoren dafür identifiziert, an allererster Stelle die Niereninsuffizienz. Diese war nicht oder nur unzureichend in Form entsprechender Dosisanpassungen berücksichtigt worden. Hohes Lebensalter und niedriges Körpergewicht wurden ebenso als risikoerhöhend ausgemacht.

Niereninsuffizienz besonders gefährlich

Gerade bei älteren Patienten, die ja viel häufiger von Vorhofflimmern betroffen sind oder auch altersbedingt venöse Thrombosen entwickeln, empfiehlt es sich daher, die Nierenfunktion gut im Auge zu behalten. Soeben wurden europäische Guidelines publiziert, die vor Behandlungsbeginn mit einem direkten Antikoagulans die Überprüfung der Kreatinin-Clearance und entsprechende Dosisanpassung empfehlen. Bei langfristiger Behandlung werden für Patienten über 75 Jahre, vor allem wenn sie entsprechend vorbelastet sind, regelmäßige Kontrollen der Nierenfunktion angeraten, da sich diese infolge eines schweren Infekts, bei Dehydratation oder Einnahme von neuen Medikamenten ja jederzeit verschlechtern kann.

Aber auch vor der Durchführung eines elektiven Eingriffes sollte die Kreatinin-Clearance geprüft werden, damit die Absetzdauer an die Nierenfunktion angepasst und so das Blutungsrisiko minimiert werden kann.

Lindhoff-Last berichtete, dass an ihrer Klinik in Frankfurt ein spezieller Antikoagulationsausweis für die Patienten entwickelt wurde und im Einsatz ist, in dem die NOAK-Medikation und zusätzliche Thrombozytenaggregationshemmer eingetragen ist. Regelmäßig werden Gewicht, Kreatinin-Clearance, Thrombozytenzahl und Leberwerte kontrolliert.

Wie werden Patienten umgestellt?

Da in den Zulassungsstudien der NOAKs die lang wirksamen Vitamin K-Antagonisten, wie sie im deutschsprachigen Raum Usus sind, nicht untersucht wurden, ist bei der Umstellung auf NOAKs bei den Empfehlungen in den Fachinformationen laut Lindhoff-List Vorsicht geboten: „Wesentlich ist, dass wir erst umstellen, wenn wir den Vitamin K-Antagonisten abgesetzt haben, den INR kontrolliert haben und dieser unter 2 ist. Das gilt für die Umstellung aller Phenprocoumon-haltigen Medikamente auf jedes der neuen direkten Antikoagulanzien. Auch wenn es anders im Beipackzettel steht.“

Für die Einnahme ist die Pharmakokinetik der Präparate zu beachten. So reduziert etwa die Einnahme von Rivaroxaban ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme dessen Resorption um ein Drittel. Man muss den Patienten gezielt sagen, dass die Tablette nicht nüchtern eingenommen werden darf. Insbesondere bei der Akuttherapie venöser Thromboembolien, in der Hochrisikosituation für Rethrombosen ist es wichtig, daran zu denken. Diese Vorgaben gelten für Dabigatran und Apixaban aber nicht.

Perioperatives Management

Vor einer geplanten Operation sollte die Antikoagulation mit Rivaroxaban oder Apixaban mindestens 24 Stunden vorher unterbrochen werden, bei Nierenfunktionseinschränkung oder erhöhtem Blutungsrisiko sogar 48 Stunden davor. Für Dabigatran wird vor dem elektiven Eingriff eine Nierenfunktionsmessung empfohlen und dementsprechend, sowie an das Blutungsrisiko angepasst, bis zu fünf Tage vor dem Eingriff abzusetzen.

Am OP-Tag selbst wird die Einnahme pausiert, postoperativ kann je nach Blutungsrisiko nach 1 bis 2 Tagen wieder begonnen werden. In heiklen Fällen ist es durchaus sinnvoll, niedermolekulares Heparin für 2 bis 3 Tage zu verabreichen und dann erst auf NOAK zurück zu kommen. Überlappende Therapie mit Heparin ist nicht notwendig, weil die neuen Antikoagulanzien sehr schnell nach der Einnahme im therapeutischen Bereich sind. Huber warnte ausdrücklich: „Postoperative Blutungen kommen dann zustande, wenn man ohne Überlegungen bezüglich des Operationsumfanges und des Nachblutungsrisikos sechs Stunden nach dem Eingriff eine Substanz verabreicht, die nach zwei Stunden ihre maximale Wirkung entfalten und so Blutungen unterstützen kann. Hier ist sicher noch viel Aufklärungsarbeit notwendig.“

Hindernisse bei der Verordnung

Huber ist davon überzeugt, dass jeder Patient von den neuen Substanzen profitieren würde, wenn sie in der richtigen Indikation und der richtigen Dosierung eingesetzt würden: „Das Problem der Verschreibbarkeit in Österreich ist, dass den Empfehlungen der internationalen Gesellschaften nicht entsprochen wird, sondern für den einzelnen Patienten nachgewiesen werden muss, dass er einen Vitamin K-Antagonisten nicht verträgt oder dass dieser Patient bei zehn Messungen siebenmal nicht im therapeutischen Bereich liegt, wobei die Messungen in etwa 2 bis 3-wöchigen Abständen liegen sollten. Nur wenn er nicht optimal führbar ist, beispielsweise wenn ein Patient irgendwo weit draußen am Land lebt und nicht zu den erforderlichen Kontrollen kommen kann – oder eine Nebenwirkung hat, dürften wir die neuen Substanzen verschreiben. Wenn ein Patient einen Schlaganfall hat und ein Neurologe verschreibt, das wird sofort genehmigt, denn hier gibt es eine klare Empfehlung: Nach Schlaganfällen sind die neuen Substanzen indiziert, denn sie reduzieren das Risiko für einen hämorrhagischen Insult um 50 bis 70 Prozent im Vergleich zum Vitamin K-Antagonisten.“

Quelle: 58. Jahrestagung der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung, 12. – 15. Februar, Wien

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