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Innere Medizin 13. April 2006

Asthma: Frühzeitiges Remodelling

Schon frühzeitig und auf allen Ebenen der tiefen Atemwege laufen bei der asthmatischen Entzündung Umbauprozesse mit zunehmender Beeinträchtigung der Lungenfunktion im Epithel- und Bindegewebe ab. Bereits bei leichten Asthmaformen können laut Prof. Dr. P. K. Jeffery, Royal Brompton Hospital, London, chronische Entzündungsprozesse und Remodelling nachgewiesen werden. Zu den ersten Anzeichen dieser Entzündung zählt die erhöhte Verletzlichkeit des Bronchialepithels. Je stärker diese Epithelschädigung ist, umso größer ist die Hyperreagibilität. Zu den Frühschäden gehören auch bereits die Verdickung der Basalmembran und die Entzündung der Mukosa, an der aktivierte Mastzellen, T-Lymphozyten und Eosinophile beteiligt sind.

Erhöhte Freisetzung von Entzündungsmediatoren

Es kommt dabei zu einer erhöhten Produktion und Freisetzung von zahlreichen Entzündungsmediatoren, vor allem von Leukotrienen sowie IL-4 und IL-5. Diese pathophysiologischen Veränderungen können sowohl bei Kindern mit Asthma, als auch bei neu diagnostizierten, erwachsenen Asthmatikern mit leichter Verlaufsform beobachtet werden. Dr. Arthur F. Gelb und Mitarbeiter vom Lakewood Regional Medical Center in Kalifornien untersuchten die Krankheitsverläufe von 21 klinisch stabilen und optimal behandelten Asthmatikern über zumindest 11 Jahre (Chest 2002; 121: 673-674,715-721). Dabei bemerkten sie, dass viele symptomatische Asthmatiker trotz adäquater Behandlung eine irreversible Einschränkung ihrer Ausatemleistung entwickeln. Dieser Verlust an elastischer Kapazität des Lungengewebes (Compliance) steht im Widerspruch zu den gültigen Konzepten, dass Asthma eine reine Erkrankung der Atemwege sei.

Elastizitätseinbuße bei schweren Asthmaformen

Die Elastizitätseinbuße bei den schwereren Asthmaformen war für eine Reduktion des maximalen Ausatemflusses (Vmax) bei 80 Prozent der totalen Lungenkapazität (TLC) um 34 Prozent verantwortlich. Die Auswertung von Lungenfunktionsanalysen über einen mittleren Zeitraum von 11 Jahren ergab, dass Asthmatiker mit einer FEV-1 von unter 80-Prozent-Soll trotz maximaler medikamentöser Therapie keine signifikante Verbesserung ihres Krankheitsbildes erreichten.

Antientzündliche Interventionen auch bei leichtem Asthma

"Dieser Verlust an Lungenelastizität kam in dieser kalifornischen Untersuchung völlig unerwartet zum Vorschein", kommentierte Prim. Dr. Norbert Vetter, Pulmologisches Zentrum, Otto Wagner Spital, Wien. "Die Ursache dafür dürfte über das bekannte Remodelling der Atemwege im Rahmen der asthmatischen Entzündung weit hinausgehen. Der Zeitpunkt des Eintretens dieser Elastizitätseinbuße im jungen Erwachsenenalter kann als Hinweis gewertet werden, dass bei Asthma so früh wie möglich alle therapeutischen Anstrengungen unternommen werden sollten, um die Lungenfunktion zu normalisieren. Auch bei leichten Asthmaformen, insbesondere mit Tendenz zu Chronizität, sind antientzündliche Interventionen, zum Beispiel mit dem Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten Montelukast, sinnvoll."

In den letzten Jahren erschienen zunehmend Publikationen über die Rolle der kleinsten Atemwege und des Alveolarbereiches im Rahmen der asthmatischen Ventilationsstörung. Zahlreiche dieser Arbeiten stammten von Prof. Dr. Monika Kraft, National Jewish Medical and Research Center, Denver, USA, die auf höchster wissenschaftlicher Ebene zeigen konnte, dass dieser als "stille Zone" bekannte Bereich bei Asthma überhaupt nicht ruhig ist.

Messung des Widerstands in den kleinsten Atemwegen

Prof. Dr. Monika Kraft: "Mittels bronchoskopischer Methoden kann man den Widerstand in den kleinsten Atemwegen mit einem Durchmesser unter zwei Millimeter messen. Selbst Asthmatiker mit einem guten Atemspitzenstoß über dem 80-Prozent-Sollwert weisen eine signifikante Erhöhung des peripheren Atemwegswiderstandes auf. Ähnlich wie in den großen Atemwegen kommt es auch in den kleinsten Bronchien und im Alveolarbereich im Rahmen der asthmatischen Entzündung zur Infiltration von T-Zellen, eosinophilen Granulozyten und Mastzellen sowie zum Remodelling des umgebenden Parenchyms. Je schwerer das Krankheitsbild ausgeprägt ist, umso mehr neutrophile Granulozyten sind an der Entzündung beteiligt. Die Peripherie der Lunge erweist sich durch diese neuen Erkenntnisse als wichtiger Zielpunkt der therapeutischen Interventionen."
Die "stille Zone" der Lunge in der Peripherie kann zuverlässig durch die orale Verabreichung eines Wirkstoffes erreicht werden. Ein Musterbeispiel für eine effektive Beeinflussung der asthmatischen Entzündung von den großen Atemwegen bis in den Alveolarbereich stellt der Leukotrien-Rezeptor-Antagonist Montelukast dar. Die systemische Applikation dieses LTA ist dabei unproblematisch, weil seine Verträglichkeit auf Placebo-Niveau ist.

Montelukast: effektiv, selektiv und verträglich

Nachdem die erste Generation der Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten (LTA) einiges an Potenz und Selektivität vermissen ließen, bietet die zweite Generation, zu der Montelukast gehört, ein hohes Maß an Effektivität, Selektivität und Verträglichkeit. Die Cys-LT-1-Rezeptorblockade zeigt ausgesprochen günstige Wirkungen auf die Permeabilitätsstörung im Bereich der Atemwege, auf die Rekrutierung der Eosinophilen, auf die Proliferation der Atemwegsmuskelzellen und auf die Zunahme der Masse an glatter Atemwegsmuskulatur. (Diese Wirkungen der LTAs beweisen auch zweifelsfrei die proinflammatorischen Effekte durch die Cys-LTs im Rahmen von asthmatischer Entzündung und Remodelling.) 

Eosinophilie in Blut, Sputum und Bronchialwand vermindert

Montelukast vermindert bei leichtem und mittelgradigem Asthma in allen Altersklassen die Eosinophilie in peripherem Blut, Sputum und Bronchialwand. Gleichzeitig kann eine signifikante Verbesserung der Asthmasymptome beobachtet werden. Die Abnahme der Eosinophilen im Blut unter Montelukast entspricht der niedrigen Dosis (400mcg) eines inhalativen Steroids. Die Kombination von Montelukast und inhalativem Kortikosteroid zeigt additive Effekte bezüglich Eosinophilie und Asthmakontrolle. Diese Beobachtung bestätigt frühere Untersuchungen, die nachgewiesen hatten, dass Kortikosteroide die Aktivität der Cysteinyl-Leukotriene nicht unterdrücken. 

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