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Innere Medizin 4. April 2006

Effektive Prävention des Dickdarmkarzinoms

Prof. Dr. Gerald Höfler, Institut für Pathologie, Graz, Prof. Dr. Carolin Lackner und weitere Mitarbeiter der HNPCC-Arbeitsgruppe der Universität Graz haben in den letzten Jahren wesentlich zu den Erkenntnissen der Molekularbiologie beigetragen. Dadurch können Hochrisikopatienten für die Entwicklung eines Kolonkarzinoms rechtzeitig erkannt und behandelt werden.

Die Entfernung maligner Vorstadien im Rahmen der kolonoskopischen Untersuchung verhindert die Entstehung eines invasiven Kolonkarzinoms. Wie Höfler in seinem Vortrag betonte, sei es eine wichtige Aufgabe, "diese Informationen allen Ärzten und betroffenen Patienten bekannt zu machen, um das Potenzial der diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten voll auszuschöpfen?

Zehn Jahre vom Adenom bis zum Karzinom

Etwa 80 Prozent der Kolonkarzinome entstehen durch Genveränderungen, die im Laufe des Lebens erworben werden - vom Adenom bis zur Entstehung eines invasiven Dickdarmkarzinoms vergehen rund zehn Jahre.
Die übrigen Kolontumoren sind durch vererbte Genveränderungen bedingt. Diese Karzinome entstehen wesentlich rascher und treten im jüngeren Erwachsenenalter auf.
Die rechtzeitige Erkennung der erblich bedingten Krebsformen ist für den Patienten und seine Angehörigen von großer Bedeutung. Höfler: "Bei etwa 85 Prozent der sporadischen Kolonkarzinome spielen chromosomale Instabilität und der Verlust von Tumorsuppressorgenen eine wesentliche Rolle. Bei den restlichen 15 Prozent der sporadischen und bei den meisten Fällen von hereditärem nicht-polypösem Kolonkarzinom (HNPCC) ist der Verlust von DNS-Reparaturenzymgenen für die so genannte Mikro-Satelliten-Instabilität (MSI) und die Karzinomentstehung verantwortlich.?br> Patienten mit erblichen Kolonkarzinom-Syndromen besitzen ein defektes und ein gesundes Allel eines Tumorsuppressorgens, das an der Tumorentstehung beteiligt ist. Wenn das gesunde Allel von einer Mutation betroffen wird, kommt es zum vollständigen Ausfall der Funktion des Tumorsuppressorproteins. Diese "Knudson? two hit hypothesis?stellt den initialen Schritt auf dem Weg der Karzinomentstehung dar. Mit Hilfe der molekularen Diagnostik können Träger von Keimbahnmutationen identifiziert werden, bevor ein Kolonkarzinom auftritt.

Keimbahnmutationen des APC-Tumorsuppressorgens

Verschiedene Keimbahnmutationen des APC-Tumorsuppressorgens bilden die Grundlage der seltenen familiären adenomatösen Polyposis Coli (FAP) sowie der FAP-Varianten. Durch die große Zahl von Adenomen steigt das Risiko der Entwicklung eines invasiven Karzinoms auf nahezu 100 Prozent. Genträger in der Familie können durch eine Mutationsanalyse erkannt und einer Tumorvorsorge (totale Colektomie) zugeführt werden.
Höfler: "Im Rahmen des HNPCC-Syndroms werden DNA-Reparatur-enzyme durch vererbte Punktmutationen inaktiviert. Die daraus resultierende Mikro-Satelliten-Instabilität kann im Tumorgewebe festgestellt werden. Mikrosatelliten sind somit molekulare Marker für genetische Veränderungen in Tumoren. Zur Diagnostik Mikrosatelliten-instabiler Kolonkarzinome wird routinemäßig eine Gruppe von fünf Mikrosatelliten (BAT 25, BAT 26, D2S123, D5S346, D17S20) verwendet, die erfahrungsgemäß häufig Veränderungen aufweisen. Bei Alterationen von zwei oder mehr Mikrosatelliten besteht bereits eine hohe Instabilität.’

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