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Innere Medizin 4. April 2006

Therapie der chronischen Hepatitis C

Die chronische Hepatitis C ist als eine durch das Hepatitis-C-Virus (HCV) verursachte Leberentzündung definiert, die länger als sechs Monate persistiert. Die Komplikationen - Leberzirrhose und hepatozelluläres Karzinom - machen diese Erkrankung zu einem ernsten gesundheitlichen und volkswirtschaftlichen Problem.

Die Diagnose erfordert daher eine mindestens sechsmonatige Verlaufskontrolle, wobei neben HCV-Antikörpern auch virale Nukleinsäure (HCV-RNA), welche mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) nachgewiesen wird, im Serum des Patienten vorhanden sein muss.

Epidemiologie und Prognose

Die Prävalenz der chronischen Hepatitis C in Österreich wird auf 0,5-1 Prozent geschätzt. Während die Krankheit in den meisten Fällen benigne verläuft, schreitet sie bei 10-30 Prozent aller Betroffenen nach einer Latenz von 20 bis 30 Jahren zu einer Leberzirrhose beziehungsweise zu einem hepatozellulären Karzinom fort. Diese Komplikationen machen die chronische Hepatitis C zu einem ernsten volksgesundheitlichen beziehungsweise auch gesundheitsökonomischen Problem. Die durch HCV verursachte Leberzirrhose ist derzeit in Österreich die häufigste Indikation zur Lebertransplantation. Es wäre daher wünschenswert, die chronische Hepatitis C in einem frühen Stadium - vor dem Auftreten von Komplikationen - zu behandeln.

Derzeitige Standardtherapie

Die derzeitige Standardtherapie der chronischen Hepatitis C besteht in der Kombination aus einem
pegylierten Interferon-alpha plus Ribavirin. Die empfohlene Therapiedauer ist vom HCV-Genotyp abhängig und beträgt zwölf Monate für die Genotypen 1 und 4 beziehungsweise sechs Monate für die Genotypen 2 und 3.
Moderne pegylierte Interferone, bei welchen das Interferonmolekül an Polyethylenglykol gekoppelt ist, haben gegenüber den alten "klassischen" Interferonen (IntronA® und Roferon®), die aufgrund der kurzen Halbwertszeit jeden zweiten Tag appliziert werden mussten, den Vorteil einer deutlich verlängerten Serumhalbwertszeit, sodass eine einzige Gabe pro Woche ausreichend ist. Derzeit stehen in Österreich zwei pegylierte Interferone zur Verfügung: Pegasys® (pegyliertes Interferon alpha-2a) und PegIntronA® (pegyliertes Interferon alpha-2b).
Die empfohlene Dosierung beträgt für Pegasys® 180 mg einmal wöchentlich. PegIntron® wird nach Körpergewicht dosiert (1,0-1,5 µg/kg KG/Woche).
Die derzeit empfohlene Dosierung für Ribavirin (Copegus®, Rebetol®) beträgt bei Patienten, die mit einem Genotyp 1 oder 4 infiziert sind, 1.000 mg täglich bei einem Körpergewicht unter 75 kg beziehungsweise 1.200 mg täglich bei einem Körpergewicht über 75 kg.
Ist bei Patienten, die mit einem Genotyp 1 oder 4 infiziert sind, nach drei Monaten Therapie die Viruskonzentration im Serum nicht um mindestens 99 Prozent vom Ausgangswert abgesunken, so ist mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Resistenz des Virus gegen Interferon anzunehmen und die Therapie kann abgesetzt werden.

Antivirale Therapie mit Interferon plus Ribavirin

Die Einführung von Interferon alpha in die Hepatologie bedeutete eine radikale Veränderung der therapeutischen Möglichkeiten bei chronischer Hepatitis C, da erstmals ein Wirkstoff zur Verfügung stand, mit welchem die HCV-Infektion wenigstens bei einem Teil der Patienten auf Dauer beseitigt werden konnte.
Der primäre Parameter zur Beurteilung des Erfolges einer Interferontherapie ist die virale Nukleinsäure (HCV-RNA) im Serum. Grundsätzlich sind vier verschiedene Ansprechmuster möglich:

  1. "sustained responder": Die HCV-RNA im Serum sinkt während der Therapie unter die Nachweisgrenze und ist auch sechs Monate nach Therapieende nicht nachweisbar. Bei diesen Patienten ist eine dauerhafte Viruselimination anzunehmen.

  2. "relapser": Die HCV-RNA im Serum sinkt während der Therapie unter die Nachweisgrenze, ist jedoch innerhalb von sechs Monaten nach Therapieende wieder nachweisbar.

  3. "non-responder": Die HCV-RNA bleibt während der gesamten Therapiedauer im Serum nachweisbar.

  4. "break-through": Die HCV-RNA im Serum sinkt während der Therapie vorübergehend unter die Nachweisgrenze, wird jedoch später unter laufender Therapie neuerlich nachweisbar.

Das primäre Ziel einer antiviralen Therapie besteht im Erreichen einer dauerhaften Viruselimination. Eine solche "sustained response" kann mit der derzeitigen Standardtherapie (pegyliertes Interferon-alpha plus Ribavirin) bei 35-50 Prozent aller Patienten, die mit einem Genotyp 1 oder 4 infiziert sind, und bei 80-90 Prozent aller Patienten, die mit einem Genotyp 2 oder 3 infiziert sind, erzielt werden.

Risken einer antiviralen Therapie mit Interferon plus Ribavirin

Unter einer Therapie mit Interferon/Ribavirin können eine Reihe von Nebenwirkungen auftreten, die vor Therapiebeginn mit dem Patienten genau besprochen werden müssen. Insbesondere muss der Patient darauf aufmerksam gemacht werden, dass eine teratogene Wirkung von Ribavirin beim Menschen nicht ausgeschlossen werden kann. Während der Therapie und innerhalb der ersten sechs Monate nach Therapieende ist auf eine strenge Kontrazeption zu achten, unabhängig davon, ob der Mann oder die Frau therapiert werden.
Die Nebenwirkungen der antiviralen Therapie gliedern sich in zwei Gruppen: "Grippeartige" Nebenwirkungen zu Therapiebeginn, die meist innerhalb von zwei Wochen abklingen, und Nebenwirkungen, die während der gesamten Therapie auftreten können (siehe Tab.1 und 2). Zur rechtzeitigen Erkennung möglicher Nebenwirkungen sind regelmäßige klinische Kontrollen und Laboruntersuchungen nötig.
Aus den Nebenwirkungen ergeben sich eine Reihe von Kontraindikationen (siehe Tab. 3 und 4).

Indikationsstellung zu einer antiviralen Therapie

Die Evaluierung eines Patienten hinsichtlich einer antiviralen Therapie gliedert sich in mehrere Schritte. Zunächst muss die Diagnose "chronische Hepatitis C" gesichert werden. Dazu ist neben einer mindestens sechsmonatigen Verlaufsbeobachtung der Nachweis von HCV-Antikörpern und HCV-RNA im Serum nötig.
Im nächsten Schritt müssen Schwere und Stadium der Lebererkrankung festgestellt und andere Lebererkrankungen beziehungsweise Kontraindikationen gegen eine antivirale Therapie ausgeschlossen werden. Patienten, bei welchen die Transaminasen immer im Normbereich liegen, sollten nicht routinemäßig behandelt werden, da mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit ein benigner Verlauf anzunehmen ist und Nebenwirkungen und Kosten der Therapie oft in keiner vernünftigen Relation zu einem möglichen Benefit stehen. Auch bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose ist von einer Therapie dringend abzuraten.
Die Durchführung einer Leberbiopsie vor Therapiebeginn ist besonders bei Patienten, die mit einem Genotyp 1 oder 4 infiziert sind, zu empfehlen, um die Aktivität der Entzündung beziehungsweise das Fibrosestadium zu dokumentieren. Mit Hilfe der Leberbiopsie kann der Schweregrad der Leberschädigung genauer als mit Laborparametern festgestellt werden, was ein besseres Abwägen von möglichem Nutzen versus möglicher Nebenwirkungen der Therapie erlaubt.
Aufgrund der Risken und der hohen Kosten sollte die Indikation zu einer antiviralen Therapie nur von Spezialisten gestellt werden.

Was tun, wenn die Standardtherapie nicht greift?

Für Patienten, die auf eine Standardtherapie mit Interferon plus Ribavirin nicht angesprochen haben, existiert derzeit keine etablierte Therapie. Eine therapeutische Option besteht in einer längerfristigen niedrig dosierten Interferonmonotherapie, um die Progression der Fibrose zu hemmen. Auch durch zwei vor kurzem entwickelte Impfstoffe kann möglicherweise die Progression der Erkrankung verlangsamt werden. Diese Therapien sollten derzeit jedoch ausnahmslos im Rahmen von klinischen Studien an spezialisierten Zentren durchgeführt werden.

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