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Innere Medizin 7. Oktober 2005

Schwitzen statt spritzen

Diabetes mellitus Typ 2 entwickelt sich bei entsprechender genetischer Veranlagung aus dem Metabolischen Syndrom, das aus Adipositas, Insulinresistenz, Hypertonie und gestörter Glukosetoleranz besteht. "Da 80 Prozent der Typ-2-Diabetiker übergewichtig sind, besteht daher der erste Behandlungsschritt in der Gewichtsreduktion durch Kalorienrestriktion und vermehrte körperliche Aktivität. Diese Maßnahmen sind auch bei einer medikamentösen Therapie obligatorisch weiterzuführen", so Prof. Dr. Bernhard Ludvik, Univ.-Klinik f. Innere Medizin III, Wien, einleitend zu seiner Evaluierung über orale Antidiabetika.

Entsprechend dem vorherrschenden Defekt Insulinresistenz oder Insulinsekretionsstörung orientiert sich die medikamentöse Diabetestherapie an einem Stufenplan, an dessen Ende die Insulintherapie steht. Die Grundlage für Ludviks Therapiebewertung stellt die kürzlich publizierte UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Studie) dar. Bei 3.867 Typ-2-Diabetikern wurde eine intensivierte Blutzuckersenkung (Sulfonylharnstoffe, Insulin) einer konventionellen Blutzuckersen-kung (Diät, anschließend Medikamente) gegenübergestellt (Lancet, 1998, Vol 352, S 837 ff). Die HbA1c-Differenz zwischen den Gruppen betrug über einen Zeitraum von 10 Jahren konstant 0,9 Prozent. Durch eine optimierte Stoffwechseleinstellung ließ sich eine Verminderung der diabetischen Spätschäden um 12 Prozent erzielen. Ludvik: "Auf die kardiovaskuläre Mortalität hatte die verbesserte Blutzuckereinstellung allerdings keine signifikante Auswirkung. Außer für Metformin bei adipösen Patienten (Mortalitätssenkung um 36 Prozent) konnte weiters in der Studie kein Vorteil für eine spezielle Substanzgruppe (Insulin oder Sulfonylharnstoffe) gefunden werden." Im Folgenden werden die einzelnen Substanzen kurz beschrieben:

Resorptionshemmer

Die Alpha-Glukosidase- Inhibitoren Acarbose und Miglitol bewirken hauptsächlich eine Senkung der postprandialen Glukosespiegel und geringer des Nüchternblutzuckerspiegels und des HbA1c. Aufgrund fehlender Langzeitstudien ist ein Einfluss auf Diabetes-assoziierte Spätschäden und Mortalität noch nicht dokumentiert.

Erwähnenswert sind die relativ hohen Tagestherapiekosten und gastrointestinale Nebenwirkungen, die allerdings durch einschleichende Dosierung vermindert werden können. Ihr Einsatzgebiet liegt vor allem in der medikamentösen first-line Monotherapie bei Typ-2-Diabetikern ohne oder mit nur geringem Übergewicht (BMIkg/m2).

Biguanide Metformin

Bei der UKPD-Studie konnte für Metformin als einzige Substanz ein Vorteil bezüglich der Mortalität gezeigt werden und auch die Häufigkeit diabetischer Spätkomplikationen deutlicher als mit anderen Substanzen gesenkt werden. "Aus diesem Grund stellt Metformin die erste Wahl beim adipösen Typ-2-Diabetiker dar" (Ludvik).

Metformin senkt die erhöhte Glukoseproduktion in der Leber und auch die Insulinresistenz. Es kommt zur Verminderung der Lipolyse und somit der Verfügbarkeit freier Fettsäuren.

An Nebenwirkungen finden sich vor allem Magen-Darm-Krämpfe und Durchfälle der behandelten Patienten, die jedoch durch eine einschleichende Dosierung vermindert werden können. Bei Beachtung der Kontraindikationen wie Niereninsuffizienz (Kreatininclearance unter 70 ml/min), Leberfunktionsstörungen, Sepsis und hypoxämischen Zustände ist das Risiko für das Auftreten einer lebensgefährlichen Laktazidose sehr gering.

Sulfonylharnstoffe

Sulfonylharnstoffe bewirken einen Schluss der ATP-abhängigen Kaliumkanäle, was über eine Membrandepolarisation und dem Einstrom von Kalzium in die Betazellen zur Insulinausschüttung führt. Sie sind als effektive und ausreichend sichere Medikamente dokumentiert. An Nebenwirkungen kommt es vor allem bei Glibenclamid zum Auftreten von Hypoglykämien und zur Gewichtszunahme. Ein auf Grund experimenteller Daten vermuteter kardiovaskulärer Vorteil von Gliclazid und Glimepirid konnte beim Menschen noch nicht nachgewiesen werden. Eine kürzlich publizierte Studie zeigte, dass in den ersten dreißig Tagen nach einem Infarkt oder einer Revaskularisierung Patienten mit Sulfonylharnstoff-Medikation eine höhere Mortalität im Vergleich zu insulintherapierten Patienten aufweisen. Ludvik: "Die Therapie sollte zumindest vorübergehend abgesetzt und durch eine intermittierende Insulintherapie ersetzt werden."

Insulinsekretagoga Meglitinide

Das derzeit einzige Insulinsekretagogon Repaglinid ist ein Benzoesäurederivat und stimuliert die Insulinsekretion ähnlich wie die Sulfonylharnstoffe. Nach oraler Gabe kommt es zu einer raschen und kurzdauernden Steigerung der Insulinsekretion. Auf Grund der kurzen Halbwertszeit muss die Medikation mehrmals täglich, jeweils vor den Mahlzeiten, eingenommen werden. Ludvik: "Aufgrund fehlender Langzeitstudien ist es aber nicht sicher, ob diese Substanz den Sulfonylharnstoffen überlegen sind."

Insulinsensitizer

Insulinsensitizer, die in Österreich allerdings noch nicht zugelassen sind, stellen ein neues Therapiekonzept dar, das durch die Verminderung der Insulinresistenz direkt an den pathogenetischen Diabetes-Mechanismen einsetzt. Sie vermindern die Insulinresistenz durch Bindung an nukleäre Rezeptoren. Es kommt zur Verminderung der zirkulierenden freien Fettsäuren und zur Verbesserung der Glukoseverwertung in den Muskelzellen. Dies führt zur Senkung der Insulinresistenz, der Glukose- und Insulinspiegel und in geringerem Ausmaß der Triglyzeride und des Blutdrucks.

Die Wirkung ist bei insulinresistenten Patienten, die hohe endogene Insulinspiegel haben, im Anfangsstadium ihrer Erkrankung am besten. Zu den Nebenwirkungen zählen Ödeme mit dem möglichen Risiko einer Herz-insuffizienz sowie eine Gewichtszunahme von durchschnittlich 3 Prozent des Körpergewichts innerhalb der ersten sechs Monate. Die Fettakkumulation durch die verstärkte Differenzierung der Adipozyten betrifft vorwiegend das subkutane Fettgewebe, das im Gegensatz zum viszeralen Fett nicht mit dem Metabolischen Syndrom assoziiert ist. Auch bei diesen Substanzen fehlen allerdings noch vergleichende Langzeitstudien, und eine endgültige Bewertung ihrer Wirksamkeit ist noch nicht möglich. Die Ergebnisse der UKPD-Studie haben eindeutig bewiesen, dass die Blutzuckersenkung einen wichtigen Faktor zur Verminderung diabetesassoziierter Spätschäden darstellt, allerdings, so Ludwig, "konnte weder für Insulin noch für Sulfonylharnstoffe ein entscheidender Vorteil gezeigt werden". Für alpha-Glukosidaseinhibitoren, Insulinsekretagoga oder Insulinsensitizer liegen noch keine entsprechenden Langzeit-Daten vor. Keine der untersuchten Substanzen konnte jedoch das Fortschreiten der Insulinsekretionsstörung aufhalten.

Wichtig ist allerdings, dass es sich beim Typ-2-Diabetes um eine Erkrankung mit multiplen kardiovaskulären Risikofaktoren handelt. Der Hypertoniearm der UKPD-Studie zeigte, dass eine intensivierte Blutdrucksenkung Spätschäden und Mortalität eindrucksvoller verminderte (um 24%) als die Blutzuckersenkung. Subgruppenanalysen zeigten, dass die Cholesterinsenkung den stärksten Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko und die Mortalität in der Sekundärprävention hatte. Ludvik: "Somit bedarf der Typ-2-Diabetes einer komplexen Intervention, wobei fettreduzierte Diät und vermehrte körperliche Aktivität stets die Voraussetzung einer medikamentösen Behandlung darstellen."

Prinzipiell sollten jene Pharmaka verabreicht werden, für die gesicherte Daten bezüglich einer Morbiditäts- und Mortalitätssenkung vorliegen. Können allerdings die individuellen Therapieziele (HbA1c unter 6.5 Prozent zur Vermeidung von kardiovaskulären Komplikationen, unter 7.0 Prozent von mikrovaskulären Komplikationen, unter 8.0 Prozent von generellen Diabetes-Symptomen) nicht erreicht werden, darf mit der Insulintherapie nicht gewartet werden.

Pharmainformation 12/99

Dr. Herwig Drobetz, Ärzte Woche 13/2000

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