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Dermatologie 9. November 2005

Pilzinfektionen adäquat behandeln

Mit Caspofungin ist seit mehr als 40 Jahren wieder eine neue Antimykotika-Klasse erfolgreich eingeführt worden. Die Klasse der Echinocandine hemmt die Glucan-Synthese der Pilzwand. Dieser selektive Mechanismus ist für die hohe Effektivität und Verträglichkeit verantwortlich. In Österreich ist das Medikament bisher nur zur Therapie bei invasiver Candidiasis nicht neutropenischer Erwachsener zugelassen.

Caspofungin ist in der Indikation "Behandlung von invasiver Candidiasis bei nicht neutropenischen erwachsenen Patienten" innerhalb der EMEA und Österreich zugelassen. Zusätzlich wurden jedoch umfangreiche Studien im Bereich ösophageale und orophayrngeale Candidiasis unternommen. Es handelte sich hierbei um direkte Vergleichsstudien gegen Fluconazol und Amphotericin B. Im Rahmen dieser Studien wurde bei den klinischen Parametern die Gleichwertigkeit von Caspofungin festgestellt. In den USA ist Caspofungin in der Indikation „ösophageale Candidiasis“ zugelassen. In Europa ist die Zulassung in dieser Indikation noch im Laufen.

Gegen Candida-Hefen fungizid

Gegen Candida-Hefen wirkt Caspofungin fungizid. In-vitro-Aktivitäten bestehen gegen Candida-Species (C. albicans, C. dubliniensis, C. glabrata, C. guilliermondii, C. kefyr, C. krusei, C. lipolytica, C. lusitaniae, C. parapsilosis, C. rugosa und C. tropicalis) einschließlich der Isolate mit transportbedingter multipler Resistenz und jener mit erworbener oder intrinsischer Resistenz gegen Fluconazol, Amphotericin B und 5-Flucytosin. Klinische Candida-Isolate mit intrinsischer Resistenz gegen Caspofungin wurden bisher nicht nachgewiesen. Caspofungin verfügt über ein gutes Verträglichkeitsprofil und ist einmal täglich parenteral anzuwenden. Caspofungin hemmt keines der Enzyme im Cytochrom-P450-System. Da Caspofungin an einer Zellwandkomponente ansetzt, die sich bei menschlichen Zellen nicht wiederfindet (= selektive Toxizität), verfügt Caspofungin über ein gutes Sicherheitsprofil.

Erfolgreiche klinische Studien

In zwei multizentrischen, doppelblinden, randomisierten klinischen Studien wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Caspofungin in zwei verschiedenen Dosierungen mit Amphotericin B verglichen. In einer Studie wurden erwachsene Patienten mit endoskopisch und mikrobiologisch dokumentierter symptomatischer Candida-Ösophagitis untersucht (Protokoll 003). In einer weiteren Untersuchung wurden immunsupprimierte Patienten mit symptomatischer Candidiasis des Ösophagus oder der Oropharynx studiert (Protokoll 004). In beiden Studien wurden die meisten Patienten positiv auf HIV getestet. Beide Studien verwendeten eine MITT (Modified Intention-to-treat)–Analyse. Alle Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhielten und deren Erkrankung dokumentiert war, wurden für die Analyse berücksichtigt. Das Ansprechen auf die Behandlung wurde jeweils etwa zum Zeitpunkt des Absetzens des Studienmedikaments sowie bei einer weiteren Untersuchung 14 Tage nach der Behandlung bewertet. Die Mindestbehandlungsdauer betrug in Protokoll 004 sieben Tage für oropharyngeale Candidiasis und zehn Tage für Soorösophagitis. In Protokoll 003 wurde ein endoskopisch verifizierter klinischer Erfolg bei 74 Prozent der Patienten, die mit Caspofungin 50 mg/Tag behandelt wurden, bei 89 Prozent der Patienten, die Caspofungin 70 mg/Tag erhielten, und bei 63 Prozent der mit Amphotericin B 0,5 mg/kg/Tag behandelten Patienten erzielt.
Bei Patienten, die Amphotericin B erhielten, wurden signifikant mehr medikamenteninduzierte unerwünschte klinische Ereignisse festgestellt als bei mit Caspofungin behandelten Teilnehmern. In Protokoll 004 wurde bei einem mäßig größeren Anteil Patienten in jeder der Caspofungin-Gruppen ein kombiniertes Ansprechen im Vergleich zu Amphotericin B festgestellt (63 Prozent). In beiden Studien stellte sich Caspofungin als allgemein gut verträgliche parenterale Behandlungsoption für HIV-infizierte Patienten mit oropharyngealer Candidiasis bzw. Soorösophagitis heraus. In beiden Studien litten signifikant weniger Patienten, die Caspofungin erhielten, an medikamenteninduziertem Fieber oder Schüttelfrost. Signifikant weniger Patienten, die mit Caspofungin behandelt wurden, zeigten einen Anstieg des Kreatininspiegels im Serum (p < 0,01).
In einer weiteren randomisierten, doppelblinden klinischen Studie (Protokoll 020) wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Caspofungin, 50 mg/Tag, im Vergleich zu Fluconazol i.v., 200 mg/Tag, für die Behandlung von Soorösophagitis untersucht.

Stratifizierung nach Neutrophilenzahl

Die Studienteilnehmer wurden bei Studieneintritt auf der Grundlage der absoluten Neutrophilenzahl stratifiziert. Die Behandlung konnte bei Patienten mit persistierenden Zahlen <500 Zellen/mm3 auf 28 Tage ausgedehnt werden. Die Behandlungsdauer betrug sieben bis 21 Tage. Ein Ansprechen auf den Wirkstoff wurde als vollständige Rückbildung der Symptome und eine signifikante endoskopische Verbesserung fünf bis sieben Tage nach dem Absetzen des Studienmedikaments definiert. Das endoskopische Ansprechen wurde als Rückgang um mindestens zwei Stufen im Vergleich zum Ausgangswert oder vollständiger Rückgang der Ösophagusläsionen auf die Stufe null bei Patienten mit einem Ausgangswert von höchstens zwei definiert. Alle randomisierten Patienten mit bestätigter Diagnose, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhielten, wurden für die MITT-Analyse berücksichtigt.
Als auswertbar wurden die Ergebnisse von Patienten betrachtet, die fünf Tage mit der Studienmedikation behandelt wurden, ab dem Beginn der Studie bis zur Nachuntersuchung (fünften bis siebenten Tag) keine zusätzlichen Antimykotika einnahmen, sich zur Nachuntersuchung vorstellten und keine schwerwiegenden Verletzungen des Protokolls aufwiesen. Sowohl der Anteil an Patienten mit kombiniertem Ansprechen (Caspofungin 81 Prozent; n=81 resp. Fluconazol 85 Prozent; n=94) als auch der Prozentsatz mit klinischem Erfolg (90 Prozent Caspofungin und 89 Prozent Fluconazol) sowie der Anteil an Studienteilnehmern mit endoskopischer Verbesserung waren vergleichbar (85 Prozent Caspofungin und 86 Prozent Fluconazol).

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