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Innere Medizin 13. Juni 2013

Neue Plättchenhemmer bei Koronarstents

Perioperatives Management unter Berücksichtigung der Leitlinien der europäischen Gesellschaft für Kardiologie

Weltweit unterziehen sich jährlich etwa 2 Mio. Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit einer perkutanen Koronarintervention (PCI), wobei in etwa 90 % der Fälle ein Koronarstent implantiert wird. So wurden z. B. im Jahre 2006 in Deutschland 300.000 Interventionen und davon 85 % mit Stentimplantation durchgeführt. Von diesen Stentpatienten benötigen 4–8 % innerhalb des ersten Jahrs nach Implantation eine nichtherzchirurgische Operation. Dies stellt an das perioperative Management immer größere Herausforderungen.

Stenttypen

Neben den unbeschichteten Stents (Bare Metal Stent, BMS) die Mitte der 80er Jahre entwickelt wurden, werden in letzter Zeit vorwiegend medikamentenbeschichtete bzw. –freisetzende Stents (Drug Eluting Stent, DES) verwendet. Das Einsetzen eines unbeschichteten BMS führt in vielen Fällen zur Hyperplasie der Gefäßintima und bereits nach etwa 6 Monaten in 15–50 % der Fälle zu einer Instentstenose. Diese Instentstenosen führen in etwa 10 % zu einem Myokardinfarkt. Durch den Einsatz von DES, die antiproliferative Wirkstoffe, wie z. B. Zytostatika oder Immunsuppressiva, freisetzen, konnten die Restenoseraten auf etwa 10 % deutlich reduziert werden. Unerwünschte Nebenwirkung dieser antiproliferativen Wirkstofffreisetzung ist jedoch die erschwerte bzw. verzögerte Endothelialisierung des Stentgeflechts. Dies bringt wiederum die Gefahr der Entwicklung von Stentthrombosen mit sich. Je nach zeitlichem Auftreten dieser Thrombosen spricht man im ersten Monat von der frühen und im Anschluss von der späten Stentthrombose. Durch Verwendung von Stents der neuesten Generation, wie z. B. Endeavor Sprint®, Xience® oder Biomatrix Flex®, konnte jedoch die Stentthromboserate auf unter 1 % reduziert werden. Um das Risiko der Entwicklung einer Stentthrombose weiter zu reduzieren bzw. ihm vorzubeugen, wird für 3 Monate im Fall des BMS bzw. 12 Monate im Fall des DES eine duale Thrombozytenaggregationshemmung mit Azetylsalizylsäure (ASS) in Kombination mit einem Thienopyridin bzw. einem P2Y12-Antagonisten empfohlen.

Zur Prophylaxe einer Stentthrombose wird eine duale Thrombozytenaggregationshemmung empfohlen

Aktuell wird in den Gremien der europäischen Gesellschaft für Kardiologie (European Society of Cardiology, ESC) die Dauer der dualen Plättchenhemmung nach elektiver BMS-Implantation mit 4 Wochen (verlängerte Einnahme im Einzelfall, z. B. bei Diabetes, indiziert) und nach DES-Implantation mit 6–12 Monaten diskutiert. Die Thrombozytenaggregationshemmer, die derzeit vorwiegend zur postinterventionellen Stentthromboseprophylaxe eingesetzt werden, sind wie folgt charakterisiert.

Zyklooxygenasehemmer

Zyklooxygenasehemmer, wie z. B. ASS, führen zur irreversiblen Hemmung der Zyklooxygenase 1 und damit zur Abnahme des proaggregatorischen Thromboxan-A2. Die thrombozytenhemmende Wirkung tritt nach 10–20 min ein. Die Wirkung hält über die gesamte Lebensdauer der Thrombozyten an. Die übliche tägliche Einmaldosis beträgt im deutschsprachigen Raum 100 mg. Eine höhere Dosis konnte keine Wirkungssteigerung, aber eine erhöhte Nebenwirkungsrate zeigen.

P2Y12-Rezeptorblocker

Vertreter dieser Substanzklassen sind einerseits die Thienopyridine, wie z. B. Clopidogrel und Prasugrel, und andererseits die ADP-Rezeptorantagonisten Ticagrelor und Cangrelor. Clopidogrel ist ein irreversibler Antagonist des P2Y12-Rezeptors und wird als Prodrug erst durch hepatische Enzyme zum aktiven Metaboliten konvertiert. Aufgrund dieser notwendigen Aktivierung verzögert sich der Wirkbeginn je nach Aufsättigungsdosis (300 bzw. 600 mg) auf 6 bzw. 2 h. Die Halbwertszeit liegt bei 4 h. Vermutlich durch genetische Polymorphismen einzelner hepatischer Enzyme kommt es bei bis zu 40 % der Patienten zu einer verminderten bzw. fehlenden Thrombozytenaggregationshemmung. Eine weitere Substanz der Thienopyridine stellt das Prasugrel dar. Auch in diesem Fall spricht man von einer Prodrug, die ebenfalls zu einer irreversiblen Blockade des P2Y12-Rezeptors führt. Es kommt jedoch zu einem schnelleren Wirkeintritt, weil die Prodrug nicht nur durch hepatische Enzyme sondern auch durch Plasmaesterasen aktiviert wird. Aufgrund der Daten der großen Zulassungsstudie TRITON-TIMI-38 konnte gezeigt werden, dass die Prasugreltherapie der Clopidogreltherapie überlegen ist. Einschränkend muss erwähnt werden, dass bei Patienten über 75 Jahren bzw. unter 60 kg eine höhere Blutungsrate aufgetreten ist. Dies fand auch Eingang in die neuen Leitlinien der ESC, wonach Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom im Rahmen einer PCI mit Prasugrel und/oder Ticagrelor zur antithrombotischen Prophylaxe behandelt werden sollen und Clopidogrel nur angezeigt ist, wenn die beiden vorhin genannten Substanzen nichtverfügbar oder kontraindiziert sind. Ticagrelor stellt als direkter reversibler P2Y12-Rezeptor eine neue Substanz zur Thrombozytenaggregationshemmung dar. Ticagrelor liegt bereits in seiner aktiven Form vor. Daher kommt es schon 2 h nach Einnahme zu einem Wirkeintritt. Die Halbwertszeit beträgt etwa 7 h. Wie für Prasugrel konnte auch für Ticagrelor eine Überlegenheit gegenüber Clopidogrel nachgewiesen werden. Dem wird in den aktuellen Leitlinien der ESC Rechnung getragen.

Perioperatives Management

Hierbei geht es darum, die Balance zwischen Stentthrombose einerseits und Blutungsrisiko andererseits zu erreichen.

Stentthromboserisiko

Das Auftreten einer Stentthrombose stellt immer ein potentiell lebensbedrohliches Ereignis dar. In 25–65 % der Fälle kommt es dabei zur Ausbildung eines Myokardinfarkts, in 20–45 % muss sogar mit einem letalen Ausgang gerechnet werden. Das Stentthromboserisiko hängt von mehreren Faktoren ab. Grundsätzlich muss bei unbeschichteten BMS in den ersten 6 Wochen bis 3 Monaten nach Stentimplantation von einem hohen Stentthromboserisiko ausgegangen werden. Für beschichtete DES erstreckt sich dieses hohe Thromboserisiko aufgrund der verzögerten Endothelialisierung über die ersten 12 Monate nach Stentimplantation. Im Fall einer Operation erhöht sich für beide Stenttypen durch verschiedene prokoagulatorische Faktoren in den ersten 3 Monaten nach Stentimplantation das Stentrisiko nochmals. Es können patientenbezogene und angiographische/kardiale Risikofaktoren unterschieden werden. Zu den patientenbezogenen Risikofaktoren gehören

  • das Absetzen der dualen Plättchentherapie,
  • ein Diabetes mellitus,
  • eine chronische Niereninsuffizienz,
  • eine verminderte Auswurffraktion,
  • eine Operation und
  • ein hohes Alter.

    Das Unterbrechen der dualen Plättchentherapie stellt den höchsten Risikofaktor einer Stentthrombose dar.

So ist das Risiko bei Absetzen der Plättchenhemmung in den ersten 30 Tagen nach Stentimplantation um mehr als das Doppelte höher, als bei Absetzen der Therapie nach dem 90. Tag. Offensichtlich kommt es kurz nach dem Absetzen der thrombozytenhemmenden Medikation zusätzlich zu einem Reboundphänomen mit erhöhtem prothrombotischem Risiko. Zu den angiographischen/kardialen Risikofaktoren zählen

  • Länge der Läsion,
  • Gefäßdurchmesser,
  • mehrfaches Stenting,
  • überlappendes Stenting,
  • bifurkations-und ostiumnahe Stents,
  • suboptimale Stentresultate,
  • Art des Stents,
  • Zeitabstand seit der Stentimplantation.

Blutungsrisiko

Für die Abschätzung des chirurgischen Blutungsrisikos gibt es keine international validen Standards, sodass dieses jeweils hausintern interdisziplinär definiert werden sollte. Als Diskussionsgrundlage kann die Auflistung der Arbeitsgruppe perioperative Gerinnung der österreichischen Gesellschaft für Anästhesiologie, Reanimation und Intensivmedizin (ÖGARI) herangezogen werden. Nachfolgend werden Beispiele des Blutungsrisikos aufgeführt. Diese sind als Diskussionsgrundlage ohne Anspruch auf Vollständigkeit bzw. Richtigkeit gedacht.

Ein niedriges Blutungsrisiko besteht bei:

  • handchirurgischen Eingriffen,
  • Zahnextraktionen,
  • dermatologisch oberflächlichen Eingriffen und
  • augenchirurgischen Eingriffen im Bereich der Linse.

Ein mittleres Blutungsrisiko ist zu erwarten bei Eingriffen in Fachgebieten wie:

  • plastische Chirurgie,
  • Gynäkologie,
  • Urologie,
  • Orthopädie,
  • Gefäßchirurgie (peripher),
  • Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde.

Ein hohes Blutungsrisiko besteht bei Operationen in Bereichen wie

  • Wirbelsäulenchirurgie,
  • Leberchirurgie,
  • Nieren(teil)resektion,
  • intrakranielle Chirurgie,
  • abdominelle Aortenaneurysmaoperation,
  • große Prostatachirurgie.

Eine optimale perioperative Betreuung dieser Patienten kann daher wohl nur im interdisziplinären Konsens zwischen Kardiologen, Chirurgen und Anästhesisten erfolgen.

Eine optimale perioperative Betreuung kann nur im interdisziplinären Konsens erfolgen

Speziell bei Patienten die innerhalb der ersten Monate bzw. innerhalb des ersten Jahrs nach Stentimplantation einen nichtherzchirurgischen Eingriff benötigen, muss jeweils das thrombogene Risiko gegenüber dem Blutungsrisiko abgewogen werden. Ein Zugang zum Management in dieser perioperativen Situation ist sicherlich die Einteilung nach der Dringlichkeit des Eingriffes. So sind elektive Eingriffe bis zur Beendigung der notwendigen dualen Antiplättchentherapie zu verschieben. Die problematischste Gruppe stellen dabei sicherlich die Patienten mit sog. semielektiven Eingriffen dar. Darunter sind chirurgische Eingriffe zu verstehen, die keine akute Notfallsituation darstellen, bei denen jedoch eine Aufschiebung mit einer Verschlechterung der Prognose einhergehen würde (z. B. Tumorchirurgie). Bei diesen relativ dringlichen Eingriffen ist sicherlich eine individuelle und interdisziplinäre Risikostratifizierung angezeigt. Bei Beibehaltung der Plättchenhemmung sollte nach ASS-Gabe wenn möglich ein Intervall von 1–2 h, bei Clopidogrel 8–12 h, nach der letzten Einnahme eingehalten werden. Im Fall eines Notfalleingriffs muss darauf hingewiesen werden, dass derzeit keine direkte Antagonisierung der thrombozytenhemmenden Therapie möglich ist. Eventuell aufgetretene Blutungen können nur symptomatisch behandelt werden.

Richtlinien der ÖGARI

In den Richtlinien der Arbeitsgruppe perioperative Gerinnung der ÖGARI wird das zu erwartende Blutungsrisiko dem Thromboserisiko gegenübergestellt. Demnach wird bei einem geringen Blutungsrisiko die Fortsetzung der dualen Plättchentherapie empfohlen. Bei einem mittleren Blutungsrisiko wird die Fortsetzung der ASS-Therapie empfohlen. Die P2Y12-Rezeptorantagonistengabe sollte jedoch je nach Substanz 5 Tage (Clopidogrel, Ticagrelor) bzw. 7 Tage (Prasugrel) vor der Operation beendet werden. Für Eingriffe mit einem hohen Blutungsrisiko bei Patienten mit einem bestehenden hohen Thromboserisiko kann keine dezidierte Empfehlung abgegeben werden. Hier muss das perioperative Management interdisziplinär diskutiert und individuell konzipiert werden Tab. 1 .

Tab1-Ziegler

Es muss explizit darauf hingewiesen werden, dass Heparin einerseits keinen Ersatz für die Thrombozytenaggregationshemmer darstellt, andererseits jedoch in Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmern das Blutungsrisiko erhöht.

Heparin stellt keinen Ersatz für die Thrombozytenaggregationshemmer dar

Für Hochrisikopatienten, d. h. bei gleichzeitigem Vorhandensein einer hohen Thrombosegefährdung und einem hohen Blutungsrisiko, stellt die von Savonitto et al. (BJA 2010) vorgestellte Bridging-Therapie mittels Glykoprotein(GP)IIb/IIIa-Antagonisten als parenteraler Thrombozytenaggregationshemmer eine Möglichkeit des perioperativen Managements dar. Dabei wird die orale duale Plättchenhemmung 5 Tage präoperativ abgesetzt. Parallel dazu wird 4 Tage präoperativ mit einer intravenösen Gabe des GPIIb/IIIa-Antagonisten Tirofiban begonnen. Die Dauerinfusionstherapie mit Tirofiban wird präoperativ 4 h vor dem Eingriff abgesetzt. Diese Dauertherapie wird, soweit klinisch vertretbar, 2 h postoperativ erneut aufgenommen. Wenn von chirurgischer Seite keine Einwände vorliegen, wird bereits am 1. postoperativen Tag erneut die orale Plättchenhemmung mit Clopidogrel (600 mg) begonnen. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit dieser GPIIb/IIIa-Antagonisten kann bei Operationsbeginn von einer weitgehend intakten Thrombozytenfunktion bei andererseits möglichst kurzer Unterbrechung der Thromboseprophylaxe ausgegangen werden. Eine weitere neue Möglichkeit einer Bridging-Therapie wurde kürzlich im Rahmen der BRIDGE-Studie (JAMA 2012) bei herzchirurgischen Patienten untersucht. Im Rahmen dieser Studie wird die duale Plättchentherapie abgesetzt und parallel dazu Cangrelor, ein parenteraler P2Y12-Rezeptorantagonist mit sehr kurzer Halbwertszeit (5–6 min), für 48 h verabreicht. Die Gabe von Cangrelor wurde 1–6 h präoperativ beendet. Es konnte gezeigt werden, dass in der Cangrelorgruppe die Plättchenaggregation und damit die Thrombosegefahr deutlich geringer war als in der Placebogruppe. Die Blutungsrate war in beiden Gruppen gleich hoch. Weitere Ergebnisse dieser Studie müssen abgewartet werden, um einen endgültigen Schluss bezüglich einer adäquaten Bridging-Therapie für die genannten Patienten zu ziehen.

Fazit für die Praxis

Bei Verdacht auf das Vorliegen einer Stentthrombose mit

  • einer ST-Streckenhebung,
  • einer hämodynamischen Instabilität,
  • einer kardialen Rhythmusstörungen und
  • einem kardiogenen Schock

wird als Therapie

  • diesofortige Revaskularisierung,
  • die Kontaktaufnahme mit dem Herzkatheterlabor und gegebenenfalls
  • die Transferierung des Patienten

empfohlen. Es ist zu beachten, dass bei lebensbedrohlicher perioperativer Blutung kein Antidot gegen P2Y12-Antagonisten und ASS vorliegt. Bei entsprechender Indikation kann eine stufenweise empirische Gerinnungstherapie unter Einleitung folgender Maßnahmen erfolgen:

  • lokale Hämostyptika;
  • Tamponade („packing“);
  • Thrombozytenkonzentrat;
  • Desmopressin (0,3 μg/kg) als Kurzinfusion über 30 min;
  • Tranexamsäure (Cyclokapron®, 15–20 mg/kg) langsam i. v.;
  • gegebenenfalls Fibrinogenkonzentrat;
  • rekombinanter aktivierter Faktor VII;
  • Vermeidung von Hypothermie, Azidose und Hypokalzämie.

Abschließend sei nochmals auf die Komplexität der Thematik hingewiesen, die sich auch in der, unter Kardiologen heftig geführten, Diskussion über die Dauer der dualen Antiplättchentherapie nach Stentimplantation zeigt, und die hoffentlich durch die Ergebnisse kommender Studien ein wenig aufgelöst werden kann (z. B. Dual Antiplatelet Study). Eine interdisziplinäre Diskussion und Beurteilung des individuellen perioperativen Managements bei den beschriebenen Patienten erscheint daher notwendig.

Literatur

Das Literaturverzeichnis kann beim Autor angefordert werden.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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