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Innere Medizin 12. Juni 2013

Fallbericht: Überlegungen zur Sicherheit

Mycophenolatmofetil und Azathioprin in der Schwangerschaft bei einer Patientin mit systemischem Lupus erythematodes.

In der Rubrik "Aus der Praxis" werden regelmäßig diagnostische und therapeutische Probleme dargestellt und Vorschläge für Lösungsmöglichkeiten angeboten - diesmal in Form einer Originalarbeit. Drei Fragen bieten einen Einstieg für Ihre Überlegungen. Lassen Sie auch die Kolleginnen und Kollegen daran teilhaben und kommentieren Sie!

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine multisystemische Autoimmunerkrankung, charakterisiert durch eine B-Zell-Aktivierung, Produktion von gewebsspezifischen Autoantikörpern, Zytopenie und erhöhtes Thromboserisiko in Anwesenheit der Antiphospholipid-Antikörper (aPL) [1]. Um das autoaggressive Verhalten der B-Zellen zu supprimieren, wurde ein maushumaner IgG1k-chimärischer Anti-CD20-Antikörper (Rituximab) in mehreren Phase-I/II-Studien für die Behandlung von SLE eingesetzt [2, 3]. Von seiner positiven Wirkung wurde auch in einigen Fällen berichtet [4, 5].Die Autoren präsentieren eine Patientin mit SLE und renaler Beteiligung (Lupus nephritis III/V), die primär auf eine Therapie mit Rituximab gut ansprach. Als Erhaltungstherapie wurde Mycophenolatmofetil (MMF) eingesetzt. Aufgrund einer Schwangerschaft, eingetreten 13 Monate nach der Therapie mit Rituximab, musste ihre Behandlung von MMF auf Azathioprin (AZA) umgestellt werden. Die Patientin wurde von einer gesunden Tochter entbunden. In diesem Artikel wird die Verträglichkeit und Sicherheit der Immunsuppressiva während der Schwangerschaft bei SLE diskutiert.

Kasuistik

Im Jahr 2002 wurde bei der damals 19-jährigen Frau aufgrund folgender Manifestationen die Diagnose SLE gestellt:

  • Pneumonitis,
  • ANA-Titer 1:1600;
  • positive Anti-DNA-Antikörper. Sie wurde zunächst mit niedrig-dosierten Glukokortikoiden und Chloroquin behandelt.

Sie wurde zunächst mit niedrig-dosierten Glukokortikoiden und Chloroquin behandelt.2004 wurde aufgrund einer unkontrollierbaren Polyarthritis die Therapie um 1000 mg MMF erweitert. Im weiteren Verlauf entwickelte die Patientin eine Laryngitis, verursacht durch ein Angioödem und eine zervikale Lymphadenopathie. Aufgrund einer Leukopenie, wurde MMF durch Methotrexat (MTX) in einer Dosierung von 12,5 mg wöchentlich ersetzt. Aufgrund von Arthralgien und Arthritis wurden immer wieder höhere Gaben von Glukokortikoiden nötig.2006 kam es zur Diagnose einer Anämie mit einem Hämoglobinspiegel von 3,3 g/dl bei NSAR-bedingtem Magenulkus. Ein Helicobacter-pylori-Nachweis wurde nicht erbracht. Die Patientin erhielt Protonenpumpeninhibitoren und eine orale Eisensubstitution.Aufgrund einer progredienten Schmerzsymptomatik bei Polyarthritis, eines Lupus exanthem an den unteren Extremitäten, eines Fatigue-Syndroms und einer Alopezie wurde die Therapie mit 10 mg MTX wöchentlich um 1000 mg Rituximab i. v. erweitert. Der psychische und physische Zustand der Patientin besserte sich allmählich und das Exanthem klang ab. Zwei Monate nach dem 2. Zyklus von RTX wurde sie aufgrund einer durch Chlamydia pneumoniae bedingten Pneumonie hospitalisiert und mit Moxifloxacin behandelt. Der Anti-DNA-Antikörper-Titer stieg auf 1:320 an. Methotrexat wurde für 1,5 Monate pausiert.Drei Monate nach dem 2. Zyklus von RTX entwickelte die Patientin rezidivierende Schübe des SLE mit Exanthemen, Arthritis, Fieber, Alopezie sowie Polyserositis. Aufgrund einer Infektneigung bei wiederholtem Einsatz von Antibiotika/Antimykotika erhielt die Patientin einmalig 20 g Immunglobuline i. v. Der geplante 3. Zyklus von Rituximab wurde deswegen nicht fortgesetzt.Acht Monate nach dem 2. Zyklus von Rituximab wurde eine progrediente Proteinurie bis auf 101 mg/dl festgestellt. Histologisch wurde eine Lupus nephritis WHO-Klasse III (A/C) diagnostiziert. Die Therapie mit Methotrexat wurde auf 1 g MMF und 50 mg Prednisolon pro die umgestellt. In weiterer Folge wurde MMF auf 2,5 g pro die erhöht.Nach 15 Monaten und nach dem 2. Zyklus von Rituximab berichtete die Patientin von einer seit 8 Wochen bestehenden Gravidität. Trotz intensiver und umfangreicher Aufklärung über das teratogene Potenzial von MMF und die schlechte Prognose aufgrund der hohen Krankheitsaktivität des SLE entschied sich die Patientin zur Fortsetzung der Schwangerschaft. MMF wurde sofort abgesetzt und durch AZA ersetzt. Ebenso wurde der ACE-Hemmer abgesetzt. Die Patientin erhielt während der ganzen Schwangerschaft 25 mg Prednisolon und 100 mg AZA täglich. Eine prophylaktische Antikoagulation mit 40 mg Enoxaparin pro die wurde aufgrund der Proteinurie eingeleitet. Laborchemische Hinweise für die Anwesenheit von Antiphospholipid-Antikörpern oder Anti-SS-A/Anti-SS-B-Antikörpern wurden nicht gefunden.Monatliche Kontrollen inklusive Harnanalysen und Echokardiographie wurden während der ganzen Schwangerschaft durchgeführt. Der psychische und physische Zustand der Patientin blieb stabil und sie brachte in der 39. SSW eine gesunde Tochter mit einem Körpergewicht von 2300 g zur Welt.Peripartal verschlechterte sich die Lupus nephritis, der C3-Spiegel sank ab und die immunsuppressive Therapie wurde zurück auf MMF umgestellt.

Diskussion

Erwartungsgemäß war das Kind aufgrund der höheren Kortikosteroiddosis untergewichtig. MMF wird als humanes Teratogen eingeschätzt, wie bereits in manchen Reviews berichtet [6, 7]. Bei der Patientin haben die Autoren für das in den ersten 8 Schwangerschaftswochen eingesetzte MMF keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Die immunsuppressive Kombinationstherapie mit 25 mg Prednisolon und 100 mg AZA pro die während der Schwangerschaft zeigte eine gute Toleranz sowohl für die Mutter als auch für ihr Kind und erwies sich als sicher. Die Sicherheit von AZA und Hydroxychloroquin bei schwangeren SLE-Patientinnen wurde in Studien diskutiert [8].
Weitere Berichte sowie Patientenregister sind für das Monitoring der Sicherheit der immunsuppressiven Medikamente in der Schwangerschaft erforderlich.

Fragen:

  • Hätten Sie in diesem Fall primär zu einer Interruptio geraten?
  • Was würden Sie auf die Frage dieser Patientin nach einer weiteren Schwangerschaft antworten, auch unter dem Licht neuerer therapeutischen Möglichkeiten?
  • Wie stehen Sie generell zu einer Schwangerschaft bei SLE-Patientinnen?

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Die Autoren sind an der Universitätsklinik für innere Medizin III mit Hämatologie, internistischer Onkologie, Hämostaseologie, Infektiologie und Rheumatologie, Onkologisches Zentrum, Labor für immunologische und Molekulare Krebsforschung, Paracelsus Medizinische Privatuniversität, Salzburg, Österreich, tätig.
Der Case-Report wurde eingereicht am 27.8.2012, Revision eingereicht am 22.2.2013, angenommen von Prim. Univ.-Doz. Dr Burkhard Leeb am 27.2.2013.
Reviewer:
Univ.-Doz. Dr. Dunky, Wiedner Hauptstraße 71/14, 1040 Wien;
Prim. Univ.-Doz. Dr Burkhard Leeb,
OÄ Dr. Vera Ferincz, II. Med. Abteilung, Landesklinikum Weinviertel, Stockerau

 

 

 

Literatur:

1. Keeling DM, Isenberg DA (1993) Haematological
manifestations of systemic lupus erythematosus.
Blood Rev 7:199–207
2. Looney RJ, Anolik JH, Campbell D et al (2004) B cell
depletion as a novel treatment for systemic lupus
erythematosus: a phase I/II dose-escalation trial of
rituximab. Arthritis Rheum 50:2580–2589
3. Tanaka Y, Yamamoto K, Takeuchi T et al (2007) A
multicenter phase I/II trial of rituximab for refractory
systemic lupus erythematosus. Mod Rheumatol
17:191–197
4. Sabugo F, Llanos C, Soto L et al (2005) Rituximab
(anti-CD20 monoclonal antibody) for refractory
systemic lupus erythematosus: report of one case.
Rev Med Chil 133:681–684
5. Jansson AF, Wintergerst U, Renner ED, Belohradsky
BH (2007) Rituximab-induced long-term remission
in two children with SLE. Eur J Pediatr 166:177–
181
6. Anderka MT, Lin AE, Abuelo DN et al (2009) Reviewing
the evidence for mycophenolate mofetil as a
new teratogen: case report and review of the literature.
Am J Med Genet A 49A:1241–1248
7. Merlob P, Stahl B, Klinger G (2009) Tetrada of the
possible mycophenolate mofetil embryopathy: a
review. Reprod Toxicol 28:105–108

O. Psenak, A. Studnicka-Benke, R. Greil, rheuma plus 2/2013

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