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Innere Medizin 18. April 2013

Blutungsepisoden erfassen

Neue orale Antikoagulanzien und die österreichische NOAC-Line

Blutkonserven und Gerinnungspräparate gelten heute bereits als extrem sicher; daher gilt die Sorge in der Anästhesie und Intensivmedizin verstärkt der erhöhten Thromboseneigung des kritisch kranken Patienten und weniger der Blutung, die allerdings als gravierenste Nebenwirkung aller Antithrombotika gilt. Das therapeutische Angebot und die Studienlage sind komplex. Mit dem „Register für neue orale Anticoagulanzien“ – NOAC-Line – bietet die Arbeitsgruppe Perioperative Gerinnung (AGPG) der Österreichischen Gesellschaft für Anaesthesiologie, Reanimation und Intensivmedizin (ÖGARI) eine Plattform, um zu erfassen, unter welchen Gegebenheiten es im tagtäglichen Einsatz zu Blutungsepisoden kommt und wie diese am besten behandelt werden sollten.

Intention

Die vom Autor schon öfter an ein Auditorium gestellte Frage: „Haben Sie mehr Angst vor einer Thrombose oder vor einer Blutung?“ wird fast einheitlich zu Ungunsten der Thrombose beantwortet. Sowohl Blutkonserven als auch Gerinnungspräparate sind produktseitig extrem sicher geworden. Ebenso hat sich die Prozesssicherheit gebessert, und fast überall ist Blutstillung bzw. Antidotgabe möglich und eine notärztliche Versorgung garantiert. Bei einer Thrombose hingegen besteht nur ein sehr kleiner Zeitrahmen (< 3–4,5 h), um eine sofortige Restitutio ad integrum zu erreichen (daher liegt auch der – erfolgreiche – Fokus insbesondere kardiologischer Therapien auf dem schnellen und aggressiven Vorgehen). Die dabei notwendigen bzw. als Prophylaxe verschriebenen Antikoagulanzien sind durchaus effektiv, aber:

 

Blutungen sind die häufigste Nebenwirkung aller Antithrombotika. Der klinische Schweregrad reicht von einer verstärkten Hämatomneigung bis zur lebensbedrohlichen Blutung. Im Falle von bedrohlichen Blutungen wird die Prognose wesentlich von der Halbwertszeit des eingesetzten Antikoagulans oder Thrombozytenfunktionshemmers sowie durch die Verfügbarkeit einer Antidotstrategie bestimmt. (© Prof. Volker Kiefel)

Patientenseitig stellt eine Thrombose oder eine Embolie eine gefürchtete Komplikation dar. Bedingt durch die immer bessere und sicherer werdende Versorgung mit Blutkonserven und Gerinnungspräparaten ist in den vergangenen Jahrzehnten daher die Therapie mit Antithrombotika wesentlich in den Vordergrund gerückt. Antikoagulanzien und Plättcheninhibitoren werden weltweit für die Prophylaxe und Therapie zahlreicher kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt, die derartige Komplikationen (Blutung) verstärken. Die Gaben von unfraktionierten und niedermolekularen Heparinen, Vitamin-K-Antagonisten, Aspirin (Acetylsalicylsäure, ASS) und Clopidogrel sind seit langer Zeit Teil der klinischen Praxis. Dementsprechend ist die klinische Erfahrung bezüglich Dosierung, patienten- sowie substanzbezogenen Nebenwirkungen und Komplikationen, Monitoring und Antagonisierung sehr groß. Zusammenfassend ist festzustellen, dass die heutigen Therapien und Prophylaxemaßnahmen bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom neben der Rekanalisation v. a. in der medikamentösen Hemmung der Plättchenaggegration bestehen.

Gleichzeitig muss aber auch festgestellt werden, dass diese Therapien Nebenwirkungen aufweisen. Egal ob, wie in fast jedem Vortrag über Gerinnung vorkommend, Seiltänzer mit ihren Balancestangen, Waagen oder Wippen bildhaft präsentiert werden:

Eine verbesserte antithrombotische Therapie wird immer mit erhöhter Blutungsneigung erkauft.

Dies gilt insbesondere dann, wenn bewusst oder unbewusst sowohl der plasmatische als auch der thrombozytäre Gerinnungsteil beeinträchtigt ist. Diese Eigenschaft jeder antithrombotischen Therapie ist in verschiedensten Kombinationen untersucht und bestätigt worden:

  • ASS-Monotherapie (75–100 mg) bei Vorhofflimmern: 1,3% relevante Blutungen p. a. (0,5% gastrointestinal; 0,2% letal). (ACTIVE Investigators, N Engl J Med 2009; 360:2066–2078)
  • Clopidrogel 75 mg: 2,0% gastrointenstinale Blutungen [Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic events (CAPRIE) Trial]
  • Metaanalysen zeigen bei:
    • dualer Plättchenhemmung (ASS + Clopidrogel) eine gegenüber Monotherapie um 40–50% erhöhte Blutungsneigung („major“ und „minor“)
    • unter Vitamin-K-Antagonisten wegen Vorhofflimmern bis zu 3% „Major“-Blutungen
    • bezüglich Vorhofflimmern wird die Blutungsrate unter Vitamin-K-Antagonisten durchaus mit einer solchen wie unter dualer Plättchentherapie verglichen

Im Laufe vieler Jahre haben Ärzte und Patienten aber „gelernt“, Blutungskomplikationen als schicksalsgegeben einfach hinzunehmen bzw. versucht, mit diesen umzugehen, d. h., gewisse Medikamenteninteraktionen zu vermeiden wie z. B.:

  • Vitamin-K-Antagonisten plus Johanniskrautpräparate
  • Vitamin-K-Antagonisten plus selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI, wirken wie niedrig dosiertes ASS)
  • Vitamin-K-Antagonisten plus Gingkopräparate
  • Vitamin-K-Antagonisten plus nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)
  • Vitamin-K-Antagonisten plus diverse Grippemittel
  • Ibuprofen plus ASS (Wirkstoffverminderung)
  • Triple- oder duale Plättchentherapie länger als notwendig durchzuführen
  • zeitversetzte (wenn überhaupt notwendige) Einnahme von Protonenpumpenhemmern wegen kompetitiver Hemmung von Clopidrogel u.v.a.m.

Außerdem wurden gewisse Antidotstrategien bei medikamenteninduzierten Blutungen untersucht bzw. propagiert ( Tab. 1 ).

Mehrfach ist in Tab. 1 der aktivierte rekombinante Faktor VII als Ultima Ratio angeführt (z. T. bei schon längst verlassenen Medikationen). Dies zeigt schon die Verunsicherung, die es bei der Entwicklung neuer Zugangswege zu antithrombotischen Therapien gab. Weder NovoSeven® noch FEIBA® wurden jemals für diese Indikationen zugelassen, und es gab auch immer wieder Berichte über thrombembolische Ereignisse bei derartigen Substitutionsversuchen.

Allerdings können etliche Eingriffe durchaus auch unter laufender antithrombotischer Therapie durchgeführt werden. Dies entwickelte sich einerseits aufgrund verbesserter Kenntnisse über die Gerinnung, der Erkenntnis, dass eine perioperative Thrombose patientengefährdender als eine Blutung ist, fortgeschrittenerer blutstillender Methoden (ob endoskopisch oder chirurgisch) und andererseits auch aufgrund schonenderer Operationsverfahren und gesteigerter postoperativer Überwachungsmöglichkeiten solcher Patienten. Hierbei gibt es die generellen Entscheidungen eine antithrombotische Therapie wie die allermeisten dermatologischen Eingriffe, Kataraktoperation, Dentalchirurgie, diagnostische Endoskopien u.a.m. weiterzuführen. Das Abtragen eines gestielten Polypen mag ebenfalls noch darunter fallen. Einen Polypenrasen unter voller antikoagulatorischer Therapie abzutragen, ist dann schon eine patientenindividuelle Entscheidung. Gefäß- und herzchirurgische Operationen werden trotz erhöhtem Blutungsrisiko schon seit Langem unter laufender ASS-Substitution (und bei relevantem Thromboserisiko auch unter laufender Clopidrogeltherapie) durchgeführt, um perioperative Schlaganfälle oder Herzinfarkte hintanzuhalten.

Das bedeutet aber auch, dass infolge des Mangels eines Blutungsvorhersageparameters aus dem Laborbereich (Normotest und partielle Thromboplastinzeit wurden nie als Blutungsvorhersage definiert, werden aber gern als solche angesehen) und doch sehr unterschiedlicher biologischer Vorgaben durch den einzelnen Patienten viele antithrombotische Therapien perioperativ sehr individuell gehandhabt werden (je nachdem, ob das Blutungsrisiko im Vordergrund steht → beim Chirurgen, interventionell tätigen Arzt, Anästhesisten – oder das Thromboserisiko → beim Kardiologen, Stationsarzt, im Rehabilitationszentrum).

Daher wurde schon „sehnsüchtig“ auf neue Präparate gewartet, die diese z. T. oben schon angeführten Probleme beseitigen helfen, dabei noch besser steuerbar sind, jegliche Blutungsgefahr reduzieren können und weltweit bei jedem Patientenalter und -zustand einsetzbar wären. Aufgrund der Zulassungs- und Erststudienergebnisse wurden Erwartungen erweckt, die jetzt im täglichen Routinebetrieb erfüllt werden sollen.

Entwicklung und Zulassung mehrerer sehr wirksamer neuer oraler Anticoagulanzien (NOAC) und neuer oraler Plättchenaggregationsinhibitoren (NOPAI) stellt nun den Kliniker vor neue Probleme, da viele Patienten, die eine antithrombotische Therapie brauchen, im Rahmen der Zulassungsstudien Ausschlusskriterien zum Opfer gefallen sind, z. B. 24 Ausschlussgründe in der „Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis In Myocardial Infarction 38“ (TRITON TIMI 38, z. B. Hämoglobinwert < 10 g/dl; Thrombozytenzahl < 100.000 mm3; positive Blutungsanamnese; NSAR-Einnahme) oder 16 Ausschlussgründe im „Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) Trial“. Für die neuen Gerinnungshemmer mit direktem Angriffspunkt bei einzelnen Molekülen der Gerinnungskaskade, entweder am Thrombin oder am aktivierten Faktor X, ist das therapeutische Fenster breit. Werden Standarddosen verordnet, ist laut Herstellerangaben grundsätzlich kein Drug-Monitoring erforderlich. Da die Behörden den Vorteil einer wirksamen Prophylaxe und Therapie thrombembolischer Ereignisse als wichtiger einstufen als das Risiko, durch unbeherrschbare medikationsbezogene Blutungen zu versterben, wurden viele dieser Medikamente zugelassen, obwohl:

a) teilweise keine spezifischen Testmethoden zur Erfassung der möglicherweise individuell unterschiedlichen Wirksamkeit vorhanden (keine Möglichkeit der Vorhersage einer Blutungsneigung) sind,

b) die Routinegerinnungsparameter nicht mehr interpretierbar werden und

c) kein erprobtes Antidot verfügbar ist.

Rasant werden auch die Indikationen für NOAC und NOPAI immer weiter gestellt. Es ist wahrscheinlich, dass diese Substanzen die lebenslange klassische orale Antikoagulation mithilfe von Vitamin-K-Antagonisten sowie die Plättchenhemmung durch ASS einmal ablösen werden. Daher ist damit zu rechnen, dass die Zahl von spontanen oder verletzungsassoziierten Blutungen unter dieser Medikation ansteigen wird, ähnlich wie es auch für Vitamin-K-Antagonisten und z. B. Clopidogrel bekannt ist. Elektive Eingriffe bei Patienten unter indikationsgerechter NOAC/NOPAI-Therapie werden nach Abwarten der substanz- und organspezifischen Eliminationszeiten durchgeführt werden können. Somit ist für diese Patienten kein erhöhtes Blutungsrisiko zu erwarten. In der Akutsituation (Trauma, Notfalleingriff, Reoperation, spontane Blutung wie z. B. intrakraniell oder gastrointestinal) steht aber das Risiko einer Blutung im Vordergrund.

Blutungen treten unter NOAC- und NOPAI-Medikation häufiger auf

Um die individuell unterschiedliche Blutungsneigung aus der Sicht der Akutmedizin (egal, ob perioperativ oder blutungsbedingt) unter diesen neuen Medikationen abschätzen zu können, ist die Etablierung neuer Testverfahren erforderlich. Außerdem sind wirksame und gleichzeitig sichere Antagonisierungsverfahren zu etablieren. Diese beiden extrem wichtigen Punkte fehlen aber derzeit im Routinebetrieb.

Was kommt in der realen Patientenwelt tatsächlich vor?

  • Einnahmeirrtümer
  • die meisten Thrombozytenfunktionsstörungen sind iatrogen indiziert (durchaus beabsichtigt als Thromboseschutz)
  • (oft unbekannte) pharmakologische Interaktionen – so beeinflussen auch folgende Arzneimittelgruppen die Thrombozytenfunktion:
    • Antibiotika
    • diverse blutdrucksenkende Mittel wie β-Rezeptoren-Blocker, „Angiotensin-converting-enzyme“(ACE)-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten
    • M.-Parkinson-Mittel, Antiepileptika
    • trizyklische Antidepressiva
    • Protonenpumpenhemmer
    • Lipidsenker
    • orale Antidiabetika
    • Gingko, Ginseng u.v.a.m.
  • spontane Einnahme gerinnungsaktiver Substanzen (Phytopharmaka wie Tebofortan® oder Johanniskraut, Schmerz- oder Grippemittel)
  • plötzliche Nierenfunktionseinschränkungen (Diarrhö, reduzierte Trinkmenge)
  • schleichende Organdysfunktionen (Leber, Nieren)
  • überlange Einnahme trotz fehlender Indikation
  • nichtnachgefragte Blutungsanamnese durch verschreibenden Arzt. (Hier gibt es strukturierte Hilfestellungen durch Fragebögen, wie von der ÖGARI, Tab. 2 , oder Willebrand-Selbsthilfegruppen). Abgefragt bzw. klinisch untersucht werden sollten zumindest frühere Blutungsepisoden (spontan, nach Zahnarztbesuch, nach Operationen oder Verletzungen, Meleena), Anämie- und Blutungszeichen (Petechien → eher Thrombozytopathie oder -penie – vs. Gelenkblutung → eher plasmatische Ursache; Spätblutung – Faktor-XIII-Mangel), Mensescharakter und etwaige Diäten (Vitamin-, Folsäure- oder Eisenmangel). Zumindest die Frage „Wie lange blutet es nach?“ (Alles über 5-min-Dauer muss zur Nachfrage führen.) Diese Maßnahme scheint aber zu einfach und simpel zu sein, um sie durchzuführen (Hinweis: Rund 1% der österreichischen Bevölkerung leidet mehr oder weniger ausgeprägt unter dem Willebrand-Syndrom).
  • Verschreibung außerhalb des eigentlichen Zulassungsspektrums (s. Ausschlusskriterien)

Es handelt sich derzeit um 3 neu bzw. erweitert zugelassene Antithrombotika:

  • Pradaxa® (Dabigatranetexilat-Mesilat, Fa. Boehringer-Ingelheim)
  • Xarelto® (Rivaroxaban, Fa. Bayer)
  • Eliquis® (Apixaban, Fa. Bristol-Myers Squibb, Fa. Pfizer)

und 2 Antiaggreganzien (Thienopyridine):

  • Brilique® (Ticagrelor, Fa. AstraZeneca)
  • Efient® (Prasugrel-Hydrochlorid, Fa. Lilly S.A.)

Nota bene: Die NOPAI werden hier mitangeführt, da sie mit (anästhesie- und intensivbedingt) ähnlichen Blutungsproblematiken einhergehen und daher im NOAC-Register mitbehandelt werden.

Gegenwärtige klinische Situation

Derzeit stellen sich in der Praxis folgende definitive Bewertungen:

  • die Zulassungen für oben angeführte Präparate sind erteilt (in vielen Fällen sogar schon für durchaus unterschiedliche Indikationen: von rein zeitlich begrenzter, rein postoperativer bis zur lebenslangen Prophylaxe)
  • die NOAC sind effektiv bei schneller Anschlag- und kurzer Halbwertszeit (HWZ)
  • spezifische Antidota stehen nicht zu Verfügung
  • keine verlässliche Interpretation von Analysenergebnissen bezüglich Blutungs- bzw. Thromboseneigung
  • Beeinflussung derzeit gebräuchlicher Gerinnungstests
  • Medikamentenspiegelbestimmungen sind z. T. möglich, sagen aber nichts über eine eventuelle Blutungsgefährdung aus (s. unter Nota bene)
  • z. T. undurchschaubare Einflüsse von (weil viele dieser Patientengruppen von allen Studien ausgeschlossen waren):
    • Komedikation (z. B. mit gerinnungsbeeinflussenden Arzneimitteln)
    • Organdysfunktion
    • Patienten-Compliance
    • verschiedene Dosierungen u.v.a.m.

Nota bene 1: einige nützliche Hinweise zu:

a. Dabigatran-Mesilat (Pradaxa®):

  • eine aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) > 80 s kurz vor Einnahmezeit der nächsten Dosis deutet auf eine Überdosierung hin
  • Thrombinzeit (TT) bereits bei niederer Dosierung signifikant verlängert (bedeutet eher, dass Dabigatran noch im Plasma verfügbar ist bzw. im Umkehrschluss: bei normaler TT ist keine Dabigatranwirkung mehr vorhanden)
  • Fibrinogenmessung (erster Gerinnungsfaktor, der bei einer Blutung „verloren“ geht) kann falsch niedrig sein!
  • Grobe Orientierung:
    • aPTT und TT normal: keine Dabigatranwirkung vorhanden
    • aPTT normal oder gering verlängert und TT verlängert: Dabigatranwirkung vorhanden mit wahrscheinlich niedrigerem Plasmaspiegel
    • aPTT verlängert und TT abnormal: Dabigatranwirkung vorhanden (bzw. zusätzliche Hämostasestörung)
    • Dialyse wegen geringer Plasmabindung sinnvoll

b. Rivaroxaban (Xarelto®):

  • Normotest
  • NT ↓↓, etwas sensitiver als für Dabigatran (linearer Konzentrationsverlauf, wegen stark variierender Reagenzien, aber nicht als Blutungsvorhersage verwendbar)
  • aPTT-Verlängerung (> 1,4-fach)
  • normale Werte bedeuten aber nicht, dass der Patient Rivaroxaban nicht eingenommen hat (insbesonders im Talspiegel)
  • Antithrombin(AT)-III-Spiegel deutlich erhöht
  • International Normalized Ratio (INR) nicht geeignet
  • Dialyse nicht sinnvoll (hohe Plasmaproteinbindung)

c. Apixaban (Eiquis®)

  • verlängert Gerinnungszeiten wie aPTT, PTZ, erhöht INR, vermindert PTZ, vermindert exogene und endogene Gerinnungsfaktoren, beeinflusst die Lupusantikoagulanziendiagnostik und einige andere Spezialparameter
  • aus diesen Veränderungen sind aber derzeit keine pharmakodynamischen oder klinischen Aussagen ableitbar

Nota bene 2: Wann sollte eine Wirkspiegelkontrolle durchgeführt werden? (Derzeit lässt sich aber von der Höhe des Wirkspiegels keinerlei Blutungswahrscheinlichkeit bzw. -umfang vorhersagen.)

  • Als Kontrolle die Patientencompliance
  • kein oder ungenügendes Ansprechen trotz adäquater Dosierung
  • bei Nebenwirkungen oder unerwünschten Arzneimittelwirkung trotz empfohlener Dosis
  • bei Patienten mit Verdacht auf verminderte Elimination (z. B. Nierenfunktionsstörung)
  • bei unvermeidlichen Arzneimittelwechselwirkungen
  • bei pharmakokinetisch-relevanter Komorbidität
  • präoperativ
  • im Blutungsfall
  • bei Verdacht auf Überdosierung
  • bei Adipositas, Untergewicht, Schwangerschaft, höherem Patientenalter
  • bei Arzneimittelumstellung (z. B. auf ein Generikum)

Nota bene 3: allgemeine Risikofaktoren für unerwünschte Arzneimittelinteraktionen:

  • Alter
  • Organdysfunktion
  • Polypharmazie
  • Adipositas [Zytochrom-P450(CYP)34A ↓ und CYP2E1 ↑]
  • Hypothermie
  • Dehydratation
  • genetische Dispositionen

Wie weiter oben schon erwähnt, sollten eine Unterbrechung, ein „bridging“ bzw. ein Absetzen einer antithrombotischen Therapie immer eine patientenindividuelle Entscheidung sein und besonders in Grenzfällen auch stets im Konsil getroffen werden, wobei sich folgende Fragen ergeben:

- Darf die antithrombotische Therapie überhaupt abgesetzt werden (Grad der individuellen Thromboemboliegefährdung)?

  • Status post: Stent-Implantation (welche Stent-Art, wie lange zurückliegend, allgemeiner kardialer Zustand, Diabetes mellitus, herabgesetzte linksventrikuläre Auswurffraktion, Niereninsuffizienz etc.) → daher auch die Bitte an alle interventionellen Kardiologen, dies genau im Arztbrief (z. B. Dauer der Plättchentherapie, Restrisiko bei Absetzen) festzuhalten, um chirurgisch und anästhesiologisch die weitere Risikoeinschätzung besser durchführen zu können
  • angiographische Risikofaktoren (Stent-Länge, -Zahl, Mehrgefäßerkrankung, reduzierter Blutfluss, Gefäßgröße u.a.m.)
  • Status post: Pulmonalembolie (wann passiert, Ursachen dafür)

- Soll die antithrombotische Therapie überhaupt abgesetzt werden?

  • Prothrombotische Eingriffe (wie Hüfttotalendoprothese, Knietotalendoprothese, Gefäßoperation);
  • prokoagulatorische Faktoren (Immobilität, Flüssigkeits-Shift, chirurgischer Eingriff an sich, Schmerz, Risiken beim Umstellen z. B. Überlappungsphasen)
  • die thrombotische Ursache besteht ja weiterhin!

- Muss sie überhaupt abgesetzt werden? [Blutungsrisiko des Eingriffs: nicht immer klinisch bedeutsam vorhanden (Kataraktoperation, Zahn-, etliche endoskopische Eingriffe …)]

- Ist eine schnelle Antagonisierung möglich und sinnvoll?

  • Bei akuter Blutungskomplikation
  • bei evtl. notwendiger Vergrößerung des Eingriffs
  • Ausmaß der erforderlichen Gerinnungsnormalisierung, Gefahr der Hyperkoagulation

- Ist ein Bridging zeitlich und physiologisch vertretbar möglich? (Leider wird auch heutzutage noch oft versucht, eine arterielle Thrombosegefährdung mit einem venös ansprechenden Mittel zu beheben!!)

Aufgrund der fehlenden Möglichkeiten, die Patienten mit NOAC-Medikation adäquat zu behandeln, sind einmal organisatorisch folgende Maßnahmen zu überlegen:

  • frühzeitige Meldung von NOAC-Patienten durch die aufnehmende Ärzteschaft (Anamnese!)
  • deutliche Markierung auf der Fieberkurve, Ambulanzkarte, Krankengeschichte
  • je nach Hämoglobinabfall Reduzierung bzw. Absetzen des NOAC
  • Blutgruppe und aktueller Antikörpersuchtest verpflichtend (evtl. Mindestlagerstand an Blutkonserven und Gerinnungsfaktoren anpassen)
  • bei Blutungsverdacht frühzeitige Verlegung (Überwachung!) bzw. rechtzeitige Bestellung von Blutprodukten (z. B. bei Vorhandensein irregulärer erythrozytärer Antikörper oder Verfügbarkeit und Bereitstellungszeit von Thrombozytenkonzentration!)
  • etwaigen längeren Transportzeiten Aufmerksamkeit schenken
  • zusätzliche koagulopathische Risikofaktoren vorhanden (Blutungsanamnese, Tab. 2 )?
  • zusätzliche Interaktionen mit gerinnungsbeeinflussenden Arzneimitteln (z. B NSAR, SSRI) und Phytopharmaka vermeiden
  • denken an:
    • Hämostatika (wie Antifibrinolytika), Fibrinkleber, lokale Hämostyptika (wie QuickClot®, HemCon®), „Packing“, Tamponade, lokale Druckverbände
    • Umstechung, Umspritzung (evtl. endoskopisch)
    • interventionelle Radiologie (Embolisation) einschalten
  • Cave: Reoperation! (Zeitpunkt der letzten antithrombotischen Gabe)
  • optimale perioperative Bedingungen schaffen! (Cell Saver, Normothermie, Vermeiden gerinnungsbeeinflussender Medikation, Acidose, Hypokalzämie u.v.a.m.)
  • Gerinnungsfaktor „VI“: erfahrenes Chirurgenteam miteinbeziehen
  • „last but not least“: mit antithrombotischer Therapie, sobald wie möglich, wieder beginnen, da ja der ursprünglich auslösende Grund für diese Therapie weiterhin besteht

Was wäre nun bei einem akut blutenden Patienten durchzuführen? (Die angegebene Reihenfolge ist natürlich nicht zwingend numerisch abzuarbeiten.)

  1. Patient ad Überwachung
  2. mechanische Kompression (sofern ausführbar), lokal blutstillende Maßnahmen;
  3. NOAC sofort absetzen, Blutungsanamnese erheben
  4. Blutgruppe bestimmen und frischen Antikörpersuchtest veranlassen (evtl. einschließlich Bereitstellen von Blutkonserven und Gerinnungsfaktoren bzw. Vorinformation an ausgebende Stellen)
  5. an chirurgische und/oder endoskopische Intervention denken (Blutstillung, Wundversorgung)
  6. Funktionsprüfung Leber, Niere, Gerinnung (z. B. Fibrinogen, AT III, Spiegelbestimmung, wenn Möglichkeit vorhanden. Cave: genaue Angabe der letzten Dosis, deren Einnahmezeit und der genauen Abnahmezeit nötig)
  7. renale Ausscheidung fördern, Kreislaufunterstützung, Volumen (keine kolloidalen Lösungen im Überschuss)
  8. Arzneimittelanamnese und Absetzen anderer gerinnungsbeeinflussender Arzneimittel (wie z. B. NSAR, SSRI)
  9. Diagnose und Behandlung von Begleiterscheinungen (wie Willebrand-Syndrom, Fibrinolyse, Thrombozytenstörungen und Ähnliches mehr)
  10. allgemeines Blutungsrisiko mitbeachten:
    1. Patientenalter
    2. Nierenschaden
    3. arterielle Hypertonie
    4. positive Blutungsanamnese
  11. Nota bene: Orale Gabe von Aktivkohle ist nur kurzfristig nach Einnahme (max. 2 h) sinnvoll, um die Resorption reduzieren zu können.

Derzeitige Empfehlungen der Arbeitsgruppe Perioperative Gerinnung

Geplantes chirurgisches Vorgehen mit Bridging

 

  • Fünf Tage vor dem elektiven Eingriff letzte Einnahme des NOAC
  • ein Tag keinerlei antithrombotische Therapie
  • drei Tage „low molecular weight heparin“ (LMWH; Dosis je nach zugrunde liegender Erkrankung und patientenindividueller Risikobeurteilung, z. B. 1 -bis 2-mal 40 mg Lovenox® s.c.)
  • letzte LMWH-Gabe:
    • prophylaktische Dosis: mindestens > 12 h vor Operation
    • therapeutische Dosis: mindestens > 24 h vor Operation
  • postoperativ LMWH weiter (frühestens > 6 h nach Operationsende)
  • ab 4. postoperativen Tag wieder an NOAC denken (je nach Blutungslage)
  • keine überlappende Gabe von LMWH und NOAC

Geplantes chirurgisches Vorgehen ohne Bridging

 

  • Bei niedrigem Thromboserisiko [z. B.: CHADS2-Score 0–2, venöse Thromboembolie (VTE) > 12 Monate]
  • Dabigatran-Mesilat (Pradaxa®) zuletzt 3 Tage vor Operation
  • Rivaroxaban (Xarelto®) und Apixaban (Eliquis®) zuletzt 2 Tage vor Operation
  • am Voroperationstag: 0
  • am Operationstag:
    • Dabigatran frühestens 1–4 h postoperativ
    • Rivaroxaban frühestens 4–6 h postoperativ
    • Apixaban frühestens 12–24 h postoperativ
    • oder LMWH frühestens > 6 h postoperativ
  • nach Konsolidierung des postoperativen Blutungsrisikos wieder an das jeweilige NOAC denken

Akut notwendiges Vorgehen

 

  • Wenn möglich 2 HWZ verstreichen lassen (dies hat sich aus den bisherigen Beobachtungen als am besten erwiesen: die gegenüber den Vitamin-K-Antagonisten deutliche kürzeren HWZ)
  • es sind keine spezifischen Antidota verfügbar
  • keine Empfehlungen für notfallmäßige Reversierung vorliegend
  • Erfahrungen:
    • Rivaroxaban + Apixaban: eher mit Prothrombinkonzentrat (PPSB; und wenn, dann hochdosiert mit 50 IE/kgKG)
    • Dabigatran: PPSB hochdosiert, wenn wirkungslos und weiterblutend dann eher mit aktiviertem PPSB, rFVIIa bzw. Hämodialyse (auch dies scheint zu funktionieren, wenn es der Zustand des Patienten zulässt) versuchen
  • allgemein: Vorgehen wie bei sonstigen perioperativen Blutungen [s. Empfehlungen für Management der traumainduzierten Koagulopathie (TIC)]

NOAC-Line

Warum ein Register? Wo doch der „geborene“ Österreicher zwar gern alles Mögliche kritisiert, sich aber bezüglich schriftlicher Meldungen ebenso gern vornehm zurückhält.

Im Rahmen von Zulassungsstudien werden zahlreiche Komorbiditäten als Ausschlussgrund vorausgesetzt, um die „reine“ Substanzwirkung besser hervorheben zu können. Der Grat zwischen Thromboseschutz und verstärkter Blutungsneigung ist, wie schon oben erwähnt, extrem schmal und hängt auch von schnell wechselnden Gegebenheiten ab (beim wohlbekannten Marcoumar® z. B. von der Zufuhr von Vitamin K durch Gemüse; bei den NOAC z. B. von der extrem kurzen HWZ und der Einnahme-Compliance des Patienten). Werden die Ausschlusskriterien der relevantesten und für die Zulassung wesentlichen Punkte berücksichtigt, wären diese Substanzen für viele Patienten nicht indiziert, betreffen aber natürlich bezüglich unerwünschter Arzneimittelwirkung besonders diese Patienten.

Da die Durchführung solcher klinischen Studien von Industrie/Herstellerseite nicht initiiert wurde, ergeben sich nun aus der Behandlung mit diesen Arzneimitteln einige Fragestellungen, die in den jeweiligen Fachinformationen nicht beantwortet werden. Daher muss derzeit auf die Analyse von Erfahrungsberichten zurückgegriffen werden. Mit dem vorhandenen Register [NOAC-Line ist von der Ethikkommission zugelassen und bei der Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit (AGES) registriert] soll erfasst werden, unter welchen Gegebenheiten (Komorbiditäten, Begleitmedikation, Operationen u.a.m.) es im tagtäglichen Einsatz zu Blutungsepisoden kommt und wie diese am besten behandelt werden können.

Das „Real-world“-Register NOAC-Line erfasst alle Patienten in ihrem tatsächlichen Zustand

Ein Register erfasst aber sehr wohl alle Patienten in ihrem tatsächlichen Zustand, kann daher wesentlich besser als Studien ein reales Szenario abbilden und wesentliche Kenntnisse für den Alltag bringen. Daher ist die ÖGARI der Ansicht, dass ein „Real-world“-Register zur tatsächlichen optimalen Einschätzung notwendig ist. („Entscheidend wird sein, ob eine bessere Effektivität auch eine bessere Prognose mit sich bringt oder ob ein etwaiger Benefit durch ein höheres Blutungsrisiko wieder aufgehoben wird.“) Die AGPG hat daher ein Register namens „NOAC-Line“ (auf http://www.oegari.at) mit der dringlichen Bitte um Meldungen eingerichtet.

Fazit

Die NOAC selber (oder Nachfolgepräparate aufgrund deren Erfahrungen) werden irgendwann einmal selbst eine enorme Bereicherung in der Gerinnungstherapeutik sein. Ihr derzeitig größter Nutzen besteht im Auslösen und Beschäftigen mit einem längst schon notwendigen Thema, denn Gerinnung betrifft alle ärztlichen Fachbereiche.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor weist auf folgende Beziehungen hin: Berater- und Referententätigkeiten für CSL Behring, Fa. Boehringer Ingelheim, Fa. Bayer, Fa. Ekomed, Fa. Europlasma, Healthcare Communication Consultants LLC (HCC).

Tab-1_Perger

Tab-2_Perger

 

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