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Innere Medizin 14. Februar 2013

Präoperative Thrombozytenfunktionsdiagnostik

Wer, wann, wie und mit welcher Konsequenz?

Drei bis 15% der Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) brauchen zeitnah eine aortokoronare Bypass-Operation („coronary artery bypass graft“, CABG), und 5–25% aller Patienten mit Koronar-Stents müssen sich innerhalb von 1 bis 5 Jahren nach Stent-Implantation einem nichtkardiochirurgischen Eingriff unterziehen. Während die frühzeitige Beendigung der dualen Antiplättchentherapie (DAPT) die Gefahr von ischämischen Komplikationen wie Myokardinfarkt und kardialem Tod erhöht, ist eine Operation unter laufender DAPT mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert. Die präoperative Thrombozytenfunktionsdiagnostik könnte dazu beitragen, die Zeitpunkte des Unterbrechens der DAPT und der Operation risikovermindernd festzulegen.

Einleitung

Aktivierung und Steigerung der Thrombozytenreaktivität spielen beim ACS eine zentrale Rolle. Nach primärer Aktivierung der Thrombozyten am Ort der Gefäßschädigung sind v. a. Thromboxan-A2 und Adenosindiphosphat (ADP) für die anschließende gesteigerte Aktivierung der Thrombozyten und deren Aggregation sowie die Bildung eines stabilen Thrombus verantwortlich. Das pharmakologische Management zielt dementsprechend darauf ab, mithilfe von Aspirin (Acetylsalicylsäure, ASS) und P2Y12-Rezeptor-Antagonisten sowohl die Bildung von Thromboxan-A2 durch Blockade der Zyklooxygenase-1 als auch die Interaktion von ADP mit dem P2Y12-Rezeptor zu verhindern. Beide Mechanismen vermindern letztlich die Expression aktivierter Glykoprotein(GP)-IIb/IIIa-Rezeptoren und beeinträchtigen dadurch die Bildung von Fibrinogenbrücken sowie die Polymerisierung von Fibrin ( Abb. 1 ).

Die Thrombozytenreaktivität spielt beim akuten Koronarsyndrom eine zentrale Rolle

Die zweifache medikamentöse Hemmung der Thrombozytenfunktion (DAPT) mit ASS und einem P2Y12-Rezeptor-Antagonisten zur Reduktion thrombotischer Ereignisse bei Patienten mit ACS und nach perkutaner koronarer Intervention (PCI) gilt mittlerweile als Standard. Die empfohlene Therapiedauer beträgt, abhängig von Stent-Typ und Blutungsrisiko, 1 bis 12 Monate. Anschließend soll ASS lebenslang weitereingenommen werden. Eine vorzeitige Beendigung der DAPT führt zum deutlich erhöhten Risiko einer Stent-Thrombose mit 50%iger Letalität.

Derzeit zugelassene P2Y12-Rezeptor-Antagonisten

Derzeit stehen zur Hemmung des P2Y12-Rezeptors Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor zur Verfügung ( Tab. 1 ). Der langjährige Goldstandard in der Therapie des ACS war Clopidogrel, das nach einer 300-mg-“Loading“-Dosis einen langsamen Wirkungseintritt (1–2 h) besitzt und dessen maximale Wirkung nach 4–5 h erreicht wird. Die Erhaltungsdosis beträgt 75 mg/Tag. Neben dem langsamen Wirkungseintritt sind die deutliche Variabilität in der Wirksamkeit und der hohe Prozentsatz an Patienten mit vernachlässigbarem oder fehlendem thrombozytenhemmenden Effekt (bis zu 30%) sowie der durch die irreversible Bindung bedingte langsame „Offset“ der Wirkung weitere Nachteile. Clopidogrel ist eine Pro-Drug, die erst nach Spaltung im Darm und 2 hepatischen Metabolisierungsschritten unter Beteiligung von Zytochrom P450 (CYP) in die aktive Substanz umgewandelt werden muss. Der Zusammenhang zwischen ischämischen Komplikationen und genetischen Polymorphismen sowie Arzneimittelinteraktionen wird in der Literatur derzeit kontrovers beurteilt.

Neuere P2Y12-Rezeptor-Antagonisten sind Prasugrel und Ticagrelor. Diese Substanzen sind potenter als Clopidogrel und scheinen keine klinisch relevanten Beeinträchtigungen durch Arzneimittelinteraktionen oder Genotyp zu besitzen.

Prasugrel ist ebenfalls eine Pro-Drug mit irreversibler P2Y12-Rezeptor-Hemmung, benötigt aber nur einen hepatischen Metabolisierungsschritt und hat eine im Vergleich zu Clopidogrel höhere Bioverfügbarkeit. Der Wirkungseintritt ist mit 30 min deutlich schneller, und nach 1 bis 2 h besteht bereits eine durchschnittliche Thrombozytenhemmung von 60–70% bei im Vergleich zu Clopidogrel geringerer Variabilität. Als Loading-Dosis werden 60 mg Prasugrel verabreicht; die Erhaltungsdosis beträgt gewichtsabhängig 5–10 mg/Tag. In der „Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel Thrombolysis In Myocardial Infarction 38“ (TRITON-TIMI-38) mit mehr als 13.000 ACS-Patienten zeigte Prasugrel gegenüber Clopidogrel eine deutlich stärkere antiischämische Wirkung (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Insult: 9,9 vs. 12,1%; p < 0,001), war allerdings auch mit einer höheren Rate an schweren spontanen Blutungen assoziiert (2,4 vs. 1,8%; p = 0,03). Aufgrund der Ergebnisse einer Subgruppenanalyse aus TRITON-TIMI-38 ist Prasugrel bei Patienten mit stattgehabtem Schlaganfall oder transitorisch-ischämischer Attacke kontraindiziert.

Im Gegensatz zu Clopidogrel und Prasugrel wirkt Ticagrelor direkt am ADP-Rezeptor als reversibler, nichtkompetitiver Antagonist. Die Wirkung setzt nach 30 min ein und erreicht nach 2–4 h eine durchschnittliche Thrombozytenhemmung von 70–80%. Nach einer „Loading“-Dosis von 180 mg sind 2-mal 90 mg/Tag als Erhaltungsdosis nötig. Die Wirkung von Ticagrelor ist 72 h nach der letzten Einnahme weitgehend abgeklungen (20%ige Thrombozytenhemmung). In der „Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) Trial“ waren in der Ticagrelorgruppe deutlich seltener ischämische Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, ischämischer Insult) zu verzeichnen als in der Clopidogrelgruppe (9,8 vs. 11,7%; p < 0,001). Während sich das Vorkommen von schweren Blutungskomplikationen zwischen den beiden Gruppen nicht unterschied (11,6 vs. 11,2; p = 0,43), traten nach Ausschluss von mit CABG assoziierten Blutungen in der Ticagrelorgruppe häufiger schwere (Spontan-)Blutungen auf. Zudem litten Patienten in der Ticagrelorgruppe signifikant häufiger unter einer zumeist temporären Atemnot, die allerdings nicht mit Veränderungen der Lungenfunktionsparameter oder der Echokardiographiebefunde verbunden war.

Noch nicht zugelassene P2Y12-Rezeptor-Antagonisten

Cangrelor ( Tab. 1 ) ist ein direkter, reversibler ADP-Rezeptor-Antagonist mit sofortigem Wirkungseintritt, der i.v. appliziert wird. Es kommt bei kontinuierlicher Verabreichung zu einer nahezu vollständigen Thrombozytenhemmung, die sich nach Beendigung der Infusion innerhalb von nur 1–2 h normalisiert.

Elinogrel ( Tab. 1 ) ist ein direkter, reversibler P2Y12-Rezeptor-Blocker mit schnellem Wirkungsbeginn und Erholung der Thrombozytenfunktion innerhalb von 24 h nach Absetzen der Substanz. Nach i.v.-Bolus-Gabe wird innerhalb von ca. 15–30 min eine fast vollständige, während der oralen Erhaltungstherapie eine 80%ige Thrombozytenhemmung erreicht. Beide Substanzen könnten in Zukunft für ein perioperatives „bridging“ interessant werden.

Dringliche Operationen unter laufender dualer Antiplättchentherapie

Drei bis 15% der Patienten mit ACS brauchen zeitnah eine CABG, und 5–25% aller Patienten mit Koronar-Stents müssen sich innerhalb von 1 bis 5 Jahren nach Stent-Implantation einem nichtkardiochirurgischen Eingriff unterziehen. Während eine frühzeitige Beendigung der DAPT die Gefahr von ischämischen Komplikationen wie Myokardinfarkt und kardialem Tod erhöht, ist eine Operation unter laufender DAPT, besonders bei Therapie mit den hochpotenten P2Y12-Rezeptor-Antagonisten Prasugrel und Ticagrelor, mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert.

Bestimmung des idealen Operationszeitpunkts durch Thrombozytenfunktionsdiagnostik

Obwohl die routinemäßige präoperative Thrombozytenfunktionsdiagnostik derzeit nicht empfohlen wird, kann sie beim individuellen Risikopatienten erwogen werden, um in Abhängigkeit vom Ischämierisiko und der gemessenen Thrombozytenfunktionshemmung den „idealen“ Operationszeitpunkt so zu wählen, dass sowohl Blutungs- als auch Ischämierisiko möglichst gering sind.

Nichtkardiochirurgische Eingriffe

Bisher liegen im nichtkardiochirurgischen Bereich ausschließlich Daten aus Patientenkollektiven unter Therapie mit ASS und Clopidogrel vor. Die stärkere und konsistentere Thrombozytenhemmung von Prasugrel und Ticagrelor lässt jedoch eine Zunahme des perioperativen Blutungsrisikos unter diesen Substanzen erwarten.

Ischämische Komplikationen

Verglichen mit Patientenkollektiven, deren Stent-Implantation schon 2 Jahre und länger zurückliegt, haben Patienten, die sich innerhalb von 45 Tagen nach Implantation eines „bare metal stent“ (BMS) bzw. „drug eluting stent“ (DES) einem nichtkardiochirurgischen Eingriff unterziehen müssen, ein 2,5- bzw. 12-fach erhöhtes Risiko, während der ersten 30 postoperativen Tage ischämische Komplikationen (ACS, Akutrevaskularisation oder Tod) zu erleiden. Mögliche Erklärungen dafür sind eine gesteigerte Reaktivität der Thrombozyten, eine gesteigerte plasmatische Gerinnungsneigung sowie eine eingeschränkte perioperative Resorption der DAPT bzw. das Unterbrechen derselben. Insgesamt gilt: Je dringlicher und rezenter die Stent-Implantation und je dringlicher der chirurgische Eingriff, umso häufiger treten ischämische Komplikationen auf. Die Wahrscheinlichkeit, nach einem perioperativen Myokardinfarkt innerhalb von 30 Tagen zu versterben, liegt generell bei 12%. Aber auch isolierte Troponinanstiege nach nichtkardiochirurgischen Eingriffen sind mit einer deutlich erhöhten Langzeitmortalität assoziiert.

Blutungskomplikationen

Die Häufigkeit von chirurgischen Blutungen bei nichtkardiochirurgischen Eingriffen unter DAPT wird mit 1–21% angegeben. Zu bedenken ist, dass bereits die Transfusion von 1 bis 2 Erythrozytenkonzentraten das relative Risiko von ischämischen und infektiösen Komplikationen sowie die Krankenhausmortalität um 30–100% im Vergleich zu nichttransfundierten Patienten steigert.

Blutungsrisiko bei kardiochirurgischen Eingriffe

Die vorhandenen Daten aus der Kardiochirurgie belegen trotz aller Einschränkungen durch unterschiedliche Blutungsdefinitionen und Transfusionstrigger ein erhöhtes Blutungsrisiko bei Operation innerhalb von 5 Tagen nach der letzten Clopidogreleinnahme. Eine besondere Häufung von Blutungskomplikationen ist bei Operationen innerhalb von 24–48 h nach der letzten Verabreichung von Clopidogrel beschrieben. Die Studie TRITON-TIMI-38 zeigte eine höhere Rate schwerer chirurgischer Blutungen unter Prasugrelgabe (13,4 vs. 3,2%; p < 0,001), wobei allerdings blutungsrelevante perioperative Kovariaten nicht berücksichtigt wurden.

Eine Subgruppenanalyse jener Patienten, die sich einem isolierten CABG unterzogen, ergab trotz eines variablen, vom Zeitpunkt der letzten Medikation unabhängigen, insgesamt aber höheren 12-h-Drainageblutverlusts in der Prasugrelgruppe einen signifikanten Einjahresüberlebensvorteil im Vergleich zu clopidogrelbehandelten Patienten (2,31 vs 8,67%; p = 0,025). In der PLATO-Studie zeigte sich insgesamt kein signifikanter Unterschied in Häufigkeit und Schwere der CABG-assoziierten Blutungen zwischen der Ticagrelor- und der Clopidogrelgruppe. Auch in dieser Studie fanden blutungsrelevante perioperative Covariaten keine Berücksichtigung.

Eine Subgruppenanalyse jener Patienten, die sich einem isolierten CABG bzw. einem Kombinationseingriff unterzogen, ergab einen signifikanten Einjahresüberlebensvorteil von ticagrelorbehandelten Patienten im Vergleich zu clopidogrelbehandelten Patienten (4,7 vs. 9,7%; p < 0,01) und einen variablen, vom Zeitpunkt der letzten Medikation unabhängigen, insgesamt aber in beiden Gruppen vergleichbaren 24-h-Drainageblutverlust.

Testsysteme

Die am häufigsten verwendeten, kommerziell erhältlichen Testsysteme beinhalten:

  • Lichttransmissionsaggregometrie (LTA; Goldstandardmethode),
  • VerifyNow-System®,
  • Impedanzaggregometrie (Multiplate®),
  • PFA-200® und
  • durchflusszytometrische Bestimmung der Vasodilatatorstimulierten-Phosphoprotein(VASP)-Phosphorylierung (VASP-P-Assay®).

Lichttransmissionsaggregometrie

Die LTA (Fa. Chronolog, Havertown, USA) basiert auf einer spezifischen agonistinduzierten Thrombozytenaggregation im plättchenreichen Plasma. Das bestimmte Ausmaß der Lichtdurchlässigkeit ist direkt proportional zum Ausmaß der Thrombozytenaggregation. Nachteile diese Methode sind die aufwendige Probenvorbereitung durch Herstellung eines plättchenreichen Plasmas, die weitgehend fehlenden Qualitätskontrollen, der niedrige Standardisierungsgrad und somit die schlechte Vergleichbarkeit der Ergebnisse zwischen einzelnen Laboratorien. Mit der LTA kann die Wirksamkeit von ASS, P2Y12- bzw. GPIIb/IIIa-Rezeptor-Blockern bestimmt werden.

In den vergangenen Jahren wurden einige Messsysteme entwickelt, die Vollblut als Probenmaterial verwenden und somit in der Handhabung schneller und einfacher sind. Zu beachten sind dabei aber die Abhängigkeit vom Hämatokrit und von der Thrombozytenzahl sowie die empfohlene Probenruhezeit (ca. 30 min) vor Durchführung der Messungen.

VerifyNow®-System

Dieses System (Fa. Accumetrics, San Diego, USA) ist eine LTA-Modifikation; allerdings werden als Probenmaterial Vollblut und als Lichtquelle ein Laser verwendet. Gemessen wird die zunehmende Lichtdurchlässigkeit, die sich durch Thrombozytenaggregation an fibrinogenüberzogenen Polystyrolkügelchen ergibt. Als Maß der Thrombozytenhemmung werden sog. Plättchenreaktion-Units („platelet reaction units“, PRU) angegeben.

Mit dem VerifyNow®-System kann die Wirksamkeit von ASS, P2Y12- sowie GPIIb/IIIa-Rezeptor-Blockern bestimmt werden. Für dieses Testsystem sind keine Qualitätskontrollen vorhanden, es ist jedoch derzeit das einzige „Point-of-care-testing“(POCT)-Gerät in der Thrombozytenfunktionsdiagnostik.

Multiplate®

Das Multiplate® (Fa. Verum Diagnostica GmbH, München, Deutschland) basiert auf dem Prinzip der Impedanzaggregometrie. Die durch Adhäsion und Aggregation von Thrombozyten an der Messelektrode hervorgerufene Widerstandsveränderung wird als Maß für die Aggregation – angegeben in „aggregation units“ (AU) – herangezogen.

Mit dem Multiplate® kann die Wirksamkeit von ASS, P2Y12- sowie GPIIb/IIIa-Rezeptor-Blockern bestimmt werden.

PFA-200®

Diese Weiterentwicklung des PFA®-100 (Fa. Siemens, Marburg, Deutschland) weist ein integriertes Display für die Anzeige der Echtzeitmesskurve auf. Als Probenmaterial wird Vollblut unter Scherstressinduktion durch eine Kapillare, die mit spezifischen Induktoren zur Thrombozytenaggregation beschichtet ist, in Richtung einer Öffnung gepumpt. Durch die Aktivierung der Thrombozytenaggregation kommt es an dieser Stelle zum langsamen Verschluss der Öffnung. Die Zeit bis zum Abreißen des kontinuierlichen Blutflusses, angegeben als Verschlusszeit (in Sekunden), korreliert dabei direkt mit der Wirkung von Thrombozytenaggregationshemmern. Mit dem PFA-200® kann die Wirksamkeit von ASS sowie P2Y12-Rezeptor-Blockern bestimmt werden. Für dieses Testsystem sind keine Qualitätskontrollen vorhanden.

VASP-P-Assay®

Der Assay (Fa. Biocytex, Marseille, Frankreich) bestimmt mithilfe der Durchflusszytometrie das nach Zugabe von ADP in den Thrombozyten vorhandene phosphorylierte VASP als Maß für den Anteil der blockierten P2Y12-Rezeptoren. Mit dem VASP-P-Assay® kann ausschließlich die Wirksamkeit von P2Y12-Rezeptor-Blockern bestimmt werden.

Pro und Kontra

Die eingeschränkte Wirksamkeit von Clopidogrel („clopidogrel low-responsiveness“) ist anerkannter prognostischer Faktor für das Auftreten ischämischer Komplikationen nach PCI. Allerdings hat die Idee der personalisierten antithrombozytären Therapie in der Kardiologie mit den rezenten negativen Ergebnissen der Studien „Gauging Responsiveness with a VerifyNow Assay – Impact on Thrombosis and Safety“ (GRAVITAS), „A Comparison of Prasugrel and Clopidogrel in Acute Coronary Syndrome Subjects“ (TRILOGY) und „Assessment by a Double Randomization of a Conventional Antiplatelet Strategy versus a Monitoring-guided Strategy for Drug-Eluting Stent Implantation versus Continuation One Year after Stenting“ (ARCTIC) einen Rückschlag erlitten. (Diese 3 Studien haben die Thrombozytenfunktionshemmung ausschließlich mithilfe des VerifyNow®-Testsystems gemessen.) Die GRAVITAS-Studie belegte, dass eine Dosissteigerung von Clopidogrel bei Patienten mit eingeschränkter Clopidogrelwirkung nach DES-PCI keine Reduktion der ischämischen Ereignisse zur Folge hatte. Die TRILOGY-Studie konnte weder im Gesamtkollektiv von mehr als 9000 Patienten einen Unterschied im klinischen Outcome zwischen clopidogrel- bzw. prasugrelbehandelten ACS-Patienten zeigen, noch gab es eine unabhängige Korrelation zwischen Thrombozytenhemmung und ischämischen Ereignissen bei den mehr als 2500 Patienten in der Thrombozytenfunktionssubstudie. Auch in der ARCTIC-Studie fand sich kein antiischämischer Vorteil der Gruppe von insgesamt fast 2500 DES-PCI Patienten, deren Therapie in Abhängigkeit von der gemessenen Thrombozytenfunktion modifiziert wurde.

Ein Zusammenhang zwischen gemessener Clopidogrelwirkung und dem Auftreten von Blutungen bei kardiologischen Patienten wurde erstmals von Sibbing et al. gezeigt. Zuvor bereits beschrieben Chen et al. in einer kleinen Studie an CABG-Patienten einen Zusammenhang zwischen der gemessenen Thrombozytenfunktion (mithilfe der LTA bestimmt) und dem Transfusionsbedarf bzw. postoperativem Blutverlust. Allerdings war die Thrombozytenfunktion ebenso wie in einer ähnlichen retrospektiven Studie von Ranucci et al. Bestandteil eines intraoperativen Behandlungsalgorithmus. In der Studie von Ranucci et al. wurde die Thrombozytenfunktion mithilfe der Impedanzaggregometrie (Multiplate®) gemessen. Kwak et al. konnten in einer prospektiven Beobachtungsstudie mit 100 “Off-pump“-CABG-Patienten zeigen, dass der Zusammenhang zwischen P2Y12-Rezeptor-Hemmung, gemessen mithilfe des TEG® Platelet Mapping™ Assay (TEG: Thrombelastographie), und Blutung unabhängig von der Dauer des präoperativen clopidogrelfreien Intervalls ist. In dieser Studie blieb eine P2Y12-Rezeptor-Hemmung über dem „cut-off“ von 76,5% auch nach Korrektur für relevante Kovariaten als einziger unabhängiger Prädiktor mit einem 11-fach erhöhten relativen Risiko für postoperative Transfusionen assoziiert.

Die „Timing Based on Platelet Function Strategy to Reduce Clopidogrel-Associated Bleeding Related to CABG (TARGET-CABG) Study“ zeigte, dass sich die empfohlene clopidogrelfreie Wartezeit von 5 Tagen vor elektivem, mit kardiopulmonalem Bypass durchgeführten CABG durch den präoperativen Einsatz der Thrombozytenfunktionsmessung um etwa die Hälfte reduzieren ließ. In dieser Studie von Mahla et al. wurden 86 Patienten unter ASS- und Clopidogrelgabe mit 94 Patienten unter ASS-Monotherapie verglichen. Hierbei wurde die präoperative Wartezeit in Abhängigkeit von der P2Y12-Rezeptor-Blockade, gemessen mithilfe des TEG® Platelet MappingTM Assay, auf 0, 3 bis 5 oder 5 Tage festgelegt. Drainageblutverlust und Transfusionsbedarf waren nach Berücksichtigung blutungsrelevanter Kovariaten in beiden Gruppen vergleichbar ( Abb. 2 ). Obwohl die individuelle Wartezeit zu einer Verminderung der mittleren Thrombozytenhemmung unmittelbar präoperativ führte ( Abb. 3 ), erlaubt das Design der TARGET-CABG-Studie keine Definition eines Blutungs-“cut-off“.

Studien, die einen Zusammenhang zwischen der pharmakodynamischen Wirkung verfügbarer P2Y12-Rezeptor-Antagonisten und dem perioperativen Ischämierisiko untersuchen, fehlen ebenso wie pharmakodynamische Studien, die die prasugrel- und ticagrelorinduzierte Thrombozytenhemmung und das chirurgische Blutungsrisiko assoziieren.

Die Übertragbarkeit vorhandener kardiochirurgischer Daten auf das nichtkardiochirurgische Szenario ist aufgrund der Besonderheiten der Herzchirurgie mit Einsatz eines kardiopulmonalen Bypass und damit verbundener Dilution, Hyperfibrinolyse und Hypothermie eingeschränkt. Aufgrund der Hinweise aus der kardiologischen und kardiochirurgischen Literatur erscheint ein Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der gemessenen P2Y12-Rezeptor-Blockade und dem Blutungsrisiko aber doch auch im nichtkardiochirurgischen Bereich wahrscheinlich ( Abb. 4 ).

Derzeit gültige Leitlinien

Die aktuellen European Society of Cardiology (ESC) Leitlinien aus 2011 sprechen für kardiologische Patienten derzeit (noch) eine Klasse-IIb-/Evidenzgrad-B-Empfehlung für die Thrombozytenfunktionstestung aus, d. h., sie wird nicht generell empfohlen, kann aber in ausgewählten Fällen erwogen werden.

Um Blutungskomplikationen und Transfusionshäufigkeit zu verringern, empfehlen diese Leitlinien auch das Absetzen von Clopidogrel und Ticagrelor 5 Tage sowie von Prasugrel 7 Tage vor großen elektiven Operationen, einschließlich CABG, außer bei Vorliegen eines hohen Ischämierisikos (Klasse IIa/Evidenzgrad C). Bei einer, durch einen validierten Thrombozytenfunktionstest nachgewiesenen, eingeschränkten Wirkung von Clopidogrel wird bei diesen Patienten empfohlen, die Gabe ≤ 5 Tage präoperativ zu stoppen.

Die aktuellen Society of Thoracic Surgeons (STS) Guidelines aus 2012 empfehlen, P2Y12-Rezeptor-Antagonisten einige Tage präoperativ abzusetzen, um Blutungskomplikationen und Transfusionshäufigkeit zu verringern. Die genaue Dauer der präoperativen Wartezeit sei unsicher und hauptsächlich von der thrombozytenhemmenden Wirkung der P2Y12-Rezeptor-Antagonisten und dem Risiko ischämischer Komplikationen abhängig (Klasse I/Evidenzgrad B). Die individuelle Terminisierung der Operation, basierend auf einer präoperativen Thrombozytenfunktionsmessung, sei einer streng standardisierten, substanzspezifischen präoperativen Wartezeit vorzuziehen (Klasse IIa/Evidenzgrad B).

Individuelle Terminisierung der Operation ist der streng standardisierten Wartezeit vorzuziehen

Empfehlungen über die Art der Thrombozytenfunktionsdiagnostik werden in keiner dieser Leitlinien gemacht, ebensowenig erfolgt die Definition eines Blutungs-“cut-off“-Werts.

In jedem Fall erfordert das perioperative Management eine gute Kooperation zwischen Chirurgen, Anästhesisten, Kardiologen und Labormedizinern mit dem Ziel einer genauen Risiko-Nutzen-Abwägung für den Einzelfall.

Es bleibt zu beachten, dass die antithrombozytären Effekte von ASS und P2Y12-Rezeptor-Hemmern weder durch niedermolekulares noch durch unfraktioniertes Heparin ersetzbar sind. Savonitto et al. haben in einer Studie an 30 Patienten gezeigt, dass eine perioperative „Bridging“-Therapie mit dem GPIIb/IIIa-Antagonisten Tirofiban bei kardiochirurgischen und nichtkardiochirurgischen Hochrisikopatienten sicher im Hinblick auf eine Vermeidung von Blutungs- und ischämischen Komplikationen ist. Experimentelle und klinische Arbeiten haben die Wirksamkeit von Gerinnungsfaktorkonzentraten bei hohem Blutungsrisiko belegt, besonders dann, wenn die Gabe auf einem Algorithmus basiert, der sowohl quantitative wie auch qualitative Defekte von thrombozytärer und plasmatischer Gerinnung berücksichtigt. Der Beweis für eine mögliche Wirksamkeit bei Patienten unter laufender DAPT steht noch aus. Eine rezente randomisierte und kontrollierte Studie von Shi et al. hat gezeigt, dass Tranexamsäure ebenso wie das mittlerweile aus dem Handel gezogene Aprotinin das Blutungsrisiko bei CABG unter laufender DAPT reduziert.

Fazit für die Praxis

Die aktuellen Leitlinien empfehlen keine routinemäßige Thrombozytenfunktionsmessung – weder beim kardiologischen noch beim chirurgischen Patienten unter laufender DAPT. Beim individuellen Risikopatienten kann die Thrombozytenfunktionsmessung erwogen werden, um bei nachgewiesener eingeschränkter Clopidogrelwirkung die präoperative Wartezeit zu verkürzen. Allerdings gibt es keinen gesicherten „Cut-off“-Wert für ein erhöhtes chirurgisches Blutungsrisiko. Ticagrelor und Prasugrel sollten in jedem Fall 5 resp. 7 Tage präoperativ abgesetzt werden. Welches das ideale Testsystem ist, bleibt unklar – inzwischen sollte jede Klinik in enger Zusammenarbeit mit dem Labor das/die verwendete(n) Testsystem(e) hinsichtlich analytischer und klinischer Performance am eigenen Patientenkollektiv validieren.

Literatur

Die Literatur zum Beitrag kann bei der korrespondierenden Autorin erfragt werden.

Interessenkonflikt

Die korrespondierende Autorin gibt für sich und ihre Koautoren an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Tab. 1: P2Y12-Rezeptor-Antagonisten
Clopidogrel (Plavix®) Prasugrel (Efient®) Ticagrelor (Brilique®) Cangrelor (noch keine Zulassung) Elinogrel (noch keine Zulassung)
Verabreichung p.o. p.o. p.o. i.v. i.v. und p.o.
Dosierung
– „Loading dose“ 300 bzw. 600 mg 60 mg 180 mg Keine Dosierungsempfehlung vorliegend Keine Dosierungsempfehlung vorliegend
– Erhaltungsdosis Einmal täglich 75 mg Einmal täglich 5–10 mg 2-mal täglich 90 mg
Metabolisierung Pro-Drug Benötigt CYP Pro-Drug Benötigt CYP Aktive Substanz Aktive Substanz Aktive Substanz
Reversibilität Nein Nein Ja Ja Ja
Wirkungseintritt 1–2 h 30 min 30 min i.v.: sofort i.v.: 15–30 min p.o.: ≈ 4 h
Maximale Wirkunga ≈ 30–50% Sehr variabel in bis zu 30% der Fälle „Clopidogrel low-responder“ 60–70% 70–80% Fast vollständige Hemmung unter kontinuierlicher Gabe Fast vollständige Hemmung nach i.v.-Bolus ≈ 80% bei p.o.-Erhaltungstherapie
Erholung der Thrombozytenfunktion 3–7 Tage 7–10 Tage 3–5 Tage 1–2 h nach Beendigung der Infusion Innerhalb von 24 h nach oraler Einmalgabe

CYP Zytochrom P450.aThrombozytenhemmung.

Abb. 1:  Zentrale Rolle der Thrombozyten bei der Entstehung von arteriellen Thrombosen. Blaues X Wirkort der dualen antithrombozytären Therapie, schwarzes X Wirkort von Thrombinrezeptorantagonisten. ADP Adenosindiphosphat, COX-1 Zyklooxygenase-1, PAR-1 proteaseaktivierter Rezeptor-1, PCI perkutane koronare Intervention, TP Thromboxanrezeptor, TXA2 Thromboxan-A2

Abb. 1: Zentrale Rolle der Thrombozyten bei der Entstehung von arteriellen Thrombosen. Blaues X Wirkort der dualen antithrombozytären Therapie, schwarzes X Wirkort von Thrombinrezeptorantagonisten. ADP Adenosindiphosphat, COX-1 Zyklooxygenase-1, PAR-1 proteaseaktivierter Rezeptor-1, PCI perkutane koronare Intervention, TP Thromboxanrezeptor, TXA2 Thromboxan-A2

Abb. 2:  Drainageverlust während der ersten 24 h postoperativ in den 3 Clopidogrelgruppen (rot, orange und gelb) im Vergleich zur clopidogrelnaiven Gruppe (blau), dargestellt als Box- und -whisker-plots

Abb. 2: Drainageverlust während der ersten 24 h postoperativ in den 3 Clopidogrelgruppen (rot, orange und gelb) im Vergleich zur clopidogrelnaiven Gruppe (blau), dargestellt als Box- und -whisker-plots

Abb. 3:  Perioperativer Verlauf der Thrombozytenhemmung (Mittelwert + 95%-Konfidenzintervalle). In der Clopidogrelgruppe (rot) im Vergleich zur clopidogrelnaiven Gruppe. MA Maximalamplitude, ADP Adenosindiphosphat, CABG aortokoronare Bypass-Operation, ICU Intensivstation

Abb. 3: Perioperativer Verlauf der Thrombozytenhemmung (Mittelwert + 95%-Konfidenzintervalle). In der Clopidogrelgruppe (rot) im Vergleich zur clopidogrelnaiven Gruppe. MA Maximalamplitude, ADP Adenosindiphosphat, CABG aortokoronare Bypass-Operation, ICU Intensivstation

Abb. 4:  Zusammenhang zwischen P2Y12-Rezeptor-Hemmung und chirurgischem Blutungsrisiko. Ob es einen Zusammenhang zwischen gemessener P2Y12-Rezeptor-Hemmung und Ischämierisiko bei chirurgischen Patienten gibt, ist unklar

Abb. 4: Zusammenhang zwischen P2Y12-Rezeptor-Hemmung und chirurgischem Blutungsrisiko. Ob es einen Zusammenhang zwischen gemessener P2Y12-Rezeptor-Hemmung und Ischämierisiko bei chirurgischen Patienten gibt, ist unklar

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