zur Navigation zum Inhalt
 
Innere Medizin 3. April 2006

Verbesserte Palliativtherapie des kolorektalen Karzinoms

In Österreich erkranken jährlich über 5.000 Patienten an einem kolorektalen Karzinom. Im Falle der Metastasierung ist bei vielen Patienten die Therapieindikation als palliativ anzusehen.

Bereits zum Zeitpunkt der Diagnose weisen 20-25 Prozent der Patienten Metastasen auf. Zudem kommt es bei der Hälfte aller operierten Patienten im weiteren Verlauf zum Auftreten eines Krankheitsrezidivs bzw. Metastasierung. Da eine chirurgische Resektion der Metastasen bei lediglich 25-30 Prozent der Patienten gegeben ist, ist die Therapieindikation bei allen anderen Patienten als palliativ anzusehen. Umfangreichen klinischen Prüfungen zur Folge zählen 5-Fluorouracil (5-FU), Irinotecan (CPT-11, Campto®) und Oxaliplatin (Eloxatin®) zu den wirksamsten Chemotherapeutika mit objektiven Ansprechraten um 20 Prozent.

 detail

Lebensverlängerung bewiesen

Das lebensverlängernde Potenzial einer 5-FU-hältigen Chemotherapie wurde mehrfach in prospektiv randomisierten Studien nachgewiesen. Im Vergleich zur alleinigen supportiven Therapie konnte dadurch eine signifikante Verlängerung des medianen Überlebens von sechs auf zwölf Monate erzielt werden. Ein darüber hinaus überlebensverlängernder Vorteil bei 5-FU-Therapieversagen konnte in zwei Studien mit Irinotecan belegt werden. In Zusammenhang mit der palliativen Indikation stellt sich bei asymptomatischen Patienten die Frage des optimalen Zeitpunktes der Initiierung einer Chemotherapie, d.h. unmittelbarer Beginn oder Aufschub bis zum Auftreten von tumorassoziierten Beschwerden. Hier stehen der aktuell fehlenden Beschwerdesymptomatik pozentielle Nebenwirkungen der Chemotherapie gegenüber. Wie sich mittlerweile herausstellte, kann durch den sofortigen Therapiebeginn sowohl das symptomfreie Überleben (2 vs 10 Monate) als auch das Gesamtüberleben (9 vs 14 Monate) signifikant verlängert werden.
Das durchschnittliche symptomfreie Intervall von lediglich zwei Monaten sowie die deutlich kürzere Überlebensdauer sprechen daher auch bei asymptomatischen Patienten für einen sofortigen Beginn der Chemotherapie. Erwähnenswert ist in diesem Zusammenhang die unterschiedliche zytotoxische Wirkung von 5-FU in Abhängigkeit von der Infusionsdauer. Während die rasche Bolusgabe (innerhalb von zwei Minuten) zu hohen 5-FU-Spiegeln und damit zu einer funktionellen RNA-Störung führt, erfolgt die Hemmung der DNA-Synthese durch die kontinuierliche Infusion, wodurch länger anhaltende niedrige 5-FU-Spiegeln erreicht werden. Anhand von zahlreichen Vergleichsstudien sowie einer Metaanalyse konnte mittlerweile gezeigt werden, dass die kontinuierliche Gabe nicht nur zu höheren Ansprechraten führt, sondern dadurch auch das Gesamtüberleben signifikant, obgleich marginal, verlängert wird (11.3 vs 12.1 Monate). Entscheidend in der palliativen Indikation ist jedoch unter anderem das unterschiedliche Nebenwirkungsprofil. Während das so genannte Hand-Fuß-Syndrom die dominante Nebenwirkung der kontinuierlichen 5-FU-Gabe darstellt, weist die Bolusgabe eine deutlich höhere Hämatotoxizität auf.
Eine Erhöhung der therapeutischen Effektivität wurde durch die Kombination von 5-FU mit neueren Substanzen erreicht. Zu den bedeutendsten Substanzen zählen dabei Irinotecan und Oxaliplatin. Die Kombination mit 5-FU/LV führt im Vergleich zur alleinigen 5-FU/LV-Gabe zu einer Verdoppelung der Ansprechrate, Verlängerung der Dauer des Ansprechens und Verlängerung des Überlebens. Letzteres konnte allerdings lediglich für die Irinotecan/5-FU/LV-Kombination gezeigt werden.

Höhere Lebensqualität

Die Nebenwirkungsrate der Kombinationstherapien ist zwar relevant, aber beherrschbar und durch die höhere Ansprechrate hinsichtlich der Lebensqualität mehr als kompensiert. Zu den bedeutendsten Irinotecan-assoziierten Nebenwirkungen zählen die Diarrhoe und Neutropenie, während die kumulative Neurotoxizität bei Oxaliplatin als limitierende Nebenwirkung angesehen wird. Mittlerweile stehen mit UFT (Orzel®) und Capecitabine (Xeloda®) zwei orale 5-FU Analoga zur Verfügung, deren Wirkung beim metastasierenden kolorektalen Karzinom vergleichbar mit einem 5-FU-Bolusregime (Mayo-Protokoll) ist. Capecitabine zeigt dabei in diesen Studien vergleichsweise eine höhere Ansprechrate und kommt damit in den Wirkungsbereich von kontinuierlichen 5-FU-Regimen. Raltitrexed (Tomudex®), ein Folsäureanalogon, ist eine Substanz, die besonders bei kardiologischen Kontraindikationen hinsichtlich 5-FU und bei Patienten mit dem seltenen Dihydropyrimidin Dehydrogenase (DPD) Mangel anstelle von 5-FU geeignet ist. Die Aufklärung zentraler Mechanismen der Tumorgenese, der Entschlüsselung molekularer Zusammenhänge intrazellulärer Signalübertragungswege und deren Auswirkung auf die Proliferation, Differenzierung und Apoptose eröffnet ein neues Spektrum an Therapiemöglichkeiten.
Zentrale Zielstrukturen einer medikamentösen Intervention stellen unter anderem die Rezeptoren für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR) und den vaskulär-endothelialen Wachstumsfaktor (VEGFR) dar. Durch Zugabe des humanisierten monoklonalen Antikörpers Cetuximab (anti-EGFR, Erbitux®) bei Irinotecan-refraktären Patienten konnten dadurch nicht nur die objektive Ansprechrate (23 Prozent von 218 Patienten), sondern auch bei einem weiteren Drittel der Patienten eine Krankheitsstabilisierung erreicht werden. Demgegenüber konnte in einer randomisierten Studie mit über 800 Patienten gezeigt werden, dass die Verabreichung eines humanisierten anti-VEGFR Antikörpers (Bevacizumab, Avastin®) in Kombination mit 5-FU/LV/Irinotecan zu einer signifikanten Verbesserung der Tumoransprechrate (35% vs 45%) und des Gesamtüberlebens (15.6 vs 20.3 Monate) führte. Unter den zahlreich zur Verfügung stehenden therapeutischen Optionen kann eine FU/LV-Kombination mit Irinotecan und Oxaliplatin gegenwärtig als Standard angesehen werden. Bei hohem Risikoprofil für diese Kombinationen und bei langsam progredienter Erkrankung kann eine Monotherapie in Erwägung gezogen werden. Von großem Interesse sind zukünftig chemotherapeutische Kombinationen mit molekularen Substanzen, wobei die vorläufig erzielten Ergebnisse noch bestätigt werden müssen.

Doz. Dr. Thomas Kühr, Ärzte Woche 12/2001

Zu diesem Thema wurden noch keine Kommentare abgegeben.

Medizin heute

Aktuelle Printausgaben