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Innere Medizin 21. Jänner 2013

Nikotinsäure gescheitert

Wie sind jetzt die Aussichten der CETP-Hemmer?

MSD stoppt weltweit den Vertrieb des Lipidsenkers Tredaptive® (retardiertes Niacin/Laropiprant). Die Firma zieht damit die Konsequenz aus der HPS 2-THRIVE-Studie, die nicht den erhofften Ausgang genommen hat. Nun wächst die Skepsis, mittels HDL-Cholesterin-Erhöhung überhaupt einen kardioprotektiven Effekt zu erzielen.

Die düsteren Wolken waren bereits wenige Tage vor Weihnachten aufgezogen, als MSD überraschenderweise eine Pressemitteilung zur HPS 2-THRIVE-Studie (Heart Protection Study 2-Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events) herausgab. Der Hersteller teilte darin mit, dass es durch die Behandlung nicht gelungen sei, schwere kardiovaskuläre Endpunkte zu verhindern.

Gleichzeitig aber wurden, wie es hieß, signifikant mehr schwerwiegende, wenngleich nicht tödliche Nebenwirkungen in der Verumgruppe beobachtet. Die Daten sind noch preliminär, genaue Angaben über Häufigkeit und Art der Nebenwirkungen machte MSD nicht. In einer Pressemitteilung der europäischen Arzneimittelbhörde EMA ist von Blutungen, Muskelschwäche, Infektionen und Diabetes die Rede.

Risiko-Nutzen-Bilanz nicht mehr positiv

MSD empfahl Ärzten daraufhin, keine Neueinstellungen mehr vorzunehmen. Die EMA kündigte eine umgehende Neubewertung von Wirksamkeit und Sicherheit an. Das dafür zuständige „Pharmacovigilance Risk Assessment Committee“ hat diese nun kurzfristig vorgelegt: Die Risiken der Arznei übersteigen eindeutig den Nutzen, so das Votum. Damit ist klar: Die Voraussetzungen für eine EU-Zulassung liegen nicht mehr vor. MSD zog sofort die Konsequenz und kündigte den Vertriebsstopp an. Die Firma empfiehlt Ärzten und Patienten, die dieses Medikament einnehmen, die Verschreibung zu stoppen und alternative Therapien zu erwägen.

Großstudie mit über 25.000 Patienten

HPS 2-THRIVE war eine Großstudie mit 25.673 kardiovaskulären Risiko-Patienten, die im Doppelblindtest über fast vier Jahre die Wirksamkeit von retardierte Nikotinsäure/Laropiprant untersuchte. Die Studie war unabhängig vom Hersteller von der „Clinical Trial Service Unit der Oxford University“ durchgeführt worden. Alle Studienpatienten hatten zusätzlich Statine eingenommen.

Für den Hersteller MSD, einem ausgewiesenen Spezialisten auf dem Gebiet der Lipidsenker (Simvastatin, Lovastatin, Ezetimib, 4S-Studie, Heart Protection-Studie), ist das ein schwerer Schlag. Tredaptive war weltweit in 40 Ländern auf dem Markt, darunter Europa, nicht jedoch in den USA. Die Umsätze betrugen nach MSD-Angaben 13 Millionen US-Dollar in den ersten neun Monaten des Jahres 2012. Allein die Durchführung der HPS 2-THIVE-Studie dürfte ein Vielfaches gekostet haben. Der Vorgang zeigt: Arzneimittelforschung ist ein Geschäft mit beträchtlichen Risiken.

Der Sargnagel für die Nikotinsäure

Nikotinsäure hat ein breites Spektrum von Wirkungen auf den Fettstoffwechsel, doch die Therapie ist komplex und mit lästigen Nebenwirkungen verbunden. Besonders störend ist eine Flush-Symptomatik, die häufig zum Therapieabbruch oder zur Dosisreduktion Anlass gibt.

Seit über 50 Jahren wird Nikotinsäure bei Fettstoffwechselstörungen eingesetzt. Bereits vor 38 Jahren lag mit dem „Coronary Drug Project“ eine erste randomisierte Langzeitstudie vor, die bei Therapie mit einer hohen Dosierung einen gewissen Langzeitschutz vor kardiovaskulären Komplikationen fand.

Eine Renaissance erfuhr das Medikament, nachdem es 2004 gelungen war, eine retardierte, langsam anflutende Form herzustellen (NIASPAN, Fa. Merck), die besser verträglich war. Seit 2009 bietet MSD retardierte Nikotinsäure in Kombination mit Laropiprant an, einem Prostaglandinrezeptorantagonisten, der die Flush-Symptomatik weiter abmildert.

Unklar war jedoch, ob die retardierte Nikotinsäure auch einen klinischen Effekt bei Patienten haben würde, die – wie heute üblich – auf Statine eingestellt sind. Dies ist in zwei Studien untersucht worden. Zunächst testete die AIM-HIGH-Studie die Wirksamkeit von retardierter Nikotinsäure – ohne Laropiprant – bei 3.400 kardiovaskulären Risikopatienten, die auf Statine eingestellt waren.

Die Studie war wegen mangelnder Wirksamkeit 18 Monate früher als geplant nach nur drei Jahren abgebrochen worden. Allerdings war AIM-HIGH mit erheblichen methodischen Schwächen behaftet: Zum einen war die Studie viel zu klein gewesen, um die sprichwörtlich hochgesteckten Ziele mit statistischer Aussagekraft nachzuweisen. Zum anderen war zwischen Verum- und Placebogruppe nur ein Unterschied von 4mg/dl im HDL-Cholesterin erzielt worden – viel zu wenig für eine kardiale Protektion.

Die zweite Studie ist nun HPS 2-THRIVE, und hier besteht angesichts der Größe und Laufzeit kaum ein Zweifel, dass die Ergebnisse aussagekräftig sind. Die genauen Resultate werden auf der Frühjahrstagung des American College of Cardiology erwartet, die Anfang März in San Francisco stattfindet.

HDL-Anhebung der falsche Ansatz?

Nach dem negativen Studienausgang der AIM-HIGH- und HPS 2-THRIVE-Studien sowie dem Scheitern der ersten beiden Vertreter der CETP-Hemmer (Cholesteryl Ester Transfer Protein-Inhibitoren) Torcetrapib und Dalcetrapib wird die Hoffnung geringer, dass mit einem Ansatz am HDL-Cholesterin eine weitere Risikosenkung erreichbar ist.

„Nach allem, was wir über HDL bisher gelernt haben, ist es offenbar nicht ausreichend, nur über die HDL-Veränderung etwas erreichen zu wollen“, erklärte Stoffwechselexperte Prof. Dr. Klaus Parhofer, München, im Gespräch mit Springer Medizin: „Auch bei der Nikotinsäure beruhten die Hoffnungen vor allem auf den vielen Wirkungen im Fettstoffwechsel. Sie senkt LDL, Triglyzeride und Lp(a), sie hebt das HDL an, aber sie hat auch Nebenwirkungen. Offenbar ist die Gesamtbilanz nicht positiv“. Ohne genaue Datenkenntnis kann man über die Ursachen des Scheiterns nur spekulieren. Man sieht aber an geringen Umsätzen, dass die Nikotinsäure ein kompliziertes Medikament ist und dass die Ärzte offenbar erst die Daten abgewartet haben, bevor sie die Substanz breit einsetzten. Diese Strategie war richtig“, so Parhofer.

Hoffnung auf zwei hochpotente CETP-Hemmer

Derzeit werden zwei CETP-Hemmer klinisch in großen klinischen Studien mit harten Endpunkten getestet: Anacetrapib von MSD und Evacetrapib von Lilly, beides hochpotente Substanzen, die die HDL-Fraktion massiv erhöhen und auch das LDL additiv zu Statinen weiter senken. Die Frage ist: Wie stehen hier nun die Chancen? „Ich bin skeptisch, weil wir in der großen Dalcetrapib-Studie (dal-OUTCOME) keine Wirkung gesehen haben. Dalcetrapib war deutlich schwächer wirksam, aber es hebt das HDL immerhin um etwa 30 Prozent an, da hätte man sich zumindest einen positiven Trend erwartet“, so Parhofer. Die Studien werden zeigen, ob die deutlich stärkere Wirkung von Anacetrapib oder Evacetrapib bei zusätzlicher Wirkung auf das LDL-Cholesterin für die erhoffte additive Risikosenkung ausreichen wird.

 

springermedizin.de., Ärzte Woche 4/2013

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