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Innere Medizin 13. März 2006

Wurzeln der endothelialen Dysfunktion

Das durch verschiedene Reize von den Intimazellen gebildete Stickoxid (NO) ist mitverantwortlich für die Gefäßdilatation und die damit verursachte Verminderung des peripheren Gefäßwiderstandes. Des weiteren wirkt es antithrombotisch und antiatherosklerotisch. Wird das Stickoxid durch unterschiedliche Mechanismen gehemmt oder inaktiviert, kommt es zur Bildung von Atherosklerose.

Die Funktion des Endothels als selektivpermeable Membran ist auf seine Lokalisation abgestimmt - im Gehirn als Blut-Hirn-Schranke, als Nierenfilter oder im kardiovaskulären Bereich als Barriere für low density lipoproteins (LDL) oder Monozyten.
Unterschiede der Atheroskleroseinzidenz einzelner Gefäßbezirke beruhen auf lokalen mechanischen und funktionellen Endotheldifferenzen.
Endothelzellen zeigen neben ihrer anatomischen Funktion auch auto-, para- und endokrine Aktivitäten. Damit haben sie eine Schlüsselfunktion bezüglich Gefäßtonus, intravaskulärer Thrombose-Fibrinolyse, lokalem Entzündungsablauf und Wachstum.
Der Gefäßtonus wird über die vom Endothel gebildeten Relaxing- und Contracting-Faktoren kurzfristig der lokalen Situation angepasst. Indirekt über das Endothel wirken der endothelabhängige relaxierende Faktor (EDRF), der endothelabhängige hyperpolarisierende Faktor (EDHF), Prostazyklin (PGI2) sowie Stickoxid (NO) vasodilatierend.

Dilatationsmechanismen

EDHF wirkt über eine K+-Kanalöffnung, Prostazyklin induziert einen c-AMP-Anstieg, beide bewirken eine Vasodilation.
Das gasförmige NO ist für den Gefäßtonus vom physiologischen und pathophysiologischen Standpunkt, trotzdem es eine Halbwertszeit von wenigen Sekunden hat, am bedeutendsten. Es wird von den Endothelzellen gebildet, dies sowohl basal als auch als Antwort auf den erhöhten Blutfluss via Mechanorezeptoren.
Auch durch die Aktivierung verschiedener membranständiger Gefäßwandrezeptoren wie die von Bradykinin, Serotonin oder Acetylcholin wird NO produziert.
Als gasförmiges Molekül diffundiert NO durch Zellmembranen und steigert die cGMP-Konzentration in den glatten Gefäßmuskelzellen. Daraufhin sinkt die zytoplasmische Ca+-Konzentration, welche für die Kontraktion der Gefäße notwendig ist, in weiterer Folge kommt es zur Dilatation.
Durch die NO-Diffusion in die Thrombozyten wird die Thrombozytenaktivierung und -aggregation gehemmt, es kommt weiterhin zu einer gesteigerten Produktion von Plasminogenaktivator (t-PA). Dieser aktiviert die Fibrinolyse und reduziert die Thromboseneigung.
Chronisch-entzündliche Gefäßwandveränderungen werden als Wegbereiter der Atherosklerose gesehen. Die Gefäßwand reagiert auf Reizungen mit einer reduzierten NO-Produktion. Dies führt zur Ausbildung von Adhäsionsmolekülen sowie einer subendothelialen Ansammlung von Monozyten und Makrophagen, die durch Phagozytose zur Plaqueentwicklung führen.

Gestörte Stickoxidverfügbarkeit

Die endotheliale Dysfunktion ist definiert als gestörte endotheliale NO-Verfügbarkeit. Die biologisch wirksame NO-Konzentration wird nicht vollständig inaktiviert oder in toxische Substanzen umgewandelt. Dieser Funktionsverlust des Endothels wird durch verschiedene Mechanismen wie durch einen Mangel an L-Arginin, Aktivitätsminderung der NO-Synthase durch Hemmstoffe oder überschießender Inaktivierung durch freie Radikale verursacht.
Eine erhöhte Aktivität des Angiotensin converting enzym (ACE) ist in vielen Situationen Mitverursacher der endothelialen Dysfunktion. Das Angiotensin II führt über eine NADH/NADPH-Oxidase-Aktivitätssteigerung zu einem Anstieg von Superoxid-Anionen, welches seinerseits zu einer NO-Inaktivierung führt.
Das Ziel hinsichtlich kardiovaskulärer Erkrankungen ist die Prävention oder Regression der endothelialen Dysfunktion mittels up-regulation der NO-Produktion. Als Therapiemöglichkeiten stehen eine L-Argininzufuhr, Antioxidantiengabe zur Inaktivierung von Superoxid-Anionen, regelmäßiges körperliches Training mit reduziertem Bradykininabbau und Verminderung der Aktivität der NADPH-/NADH-Oxidase.

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OA Dr. Heidemarie Pilz, Ärzte Woche 33/2003

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