zur Navigation zum Inhalt
 
Innere Medizin 30. Juni 2005

Neue Studie zu Calciumantagonisten

"Die Gruppe der Calciumantagonisten, die bereits über 30 Jahre im klinischen Gebrauch ist, ist chemisch außerordentlich heterogen zusammengesetzt und variiert auch erheblich in ihren pharmakologischen Eigenschaften", erläutert Prof. Dr. Wolfgang Klaus, emeritierter Direktor des Instituts für Pharmakologie der Universität Köln bei einer von Pfizer organisierten Pressekonferenz unter dem Titel: "Norvasc® setzt Maßstäbe - Neue Daten zur antiatherosklerotischen Wirksamkeit" am 13. September 2002 in Wien.

Bevorzugte L-Kanalblockade

Klaus: "Die bei den Dihydropyridinen dominierende vasodilatierende Wirkung stellt die Grundlage ihres therapeutischen Einsatzes bei der Hypertonie und KHK dar. Gemeinsam ist allen Calciumantagonisten eine Blockade von L-Typ-Calciumkanälen. Diese vermitteln die Hauptindikation, die Vasodilatation, die unerwünschte negative Inotropie sowie die Zytoprotektion, als gewünschter Begleiteffekt, deren Ausmaß allerdings substanzspezifisch in den Zielorganen stark variiert. T-Kanalblockade führt zu elektrophysiologischen Auswirkungen, Hemmung von Schrittmacherpotenzialen, was teilweise für antiarrhythmische Effekte genutzt werden, natürlich aber auch zu Problemen am Herzen führen kann. Während Dihydropyridine typischerweise bevorzugt die L-Kanäle blockieren, spielen T-Kanäle praktisch keine Rolle. Nicht-Dihydropyridine hingegen wirken in gleicher Weise auf beide Kanaltypen und haben daher immer auch elektrophysiologische Auswirkungen."

Zusatzeffekte nachgewiesen

Aber auch innerhalb der Gruppe der Dihydropyridine gibt es zum Teil erhebliche pharmakologische Unterschiede. Klaus: "Die nachteilige kardiodepressive Wirkung ist bei allen Neuentwicklungen - im Vergleich zu ihrer vaskulären Wirksamkeit - erheblich abgeschwächt, sodass sie klinisch kaum mehr relevant ist, wodurch sich die Verträglichkeit bei Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion erhöht. Für Amlodipin wurde auf der Basis der PRAISE-Studie sogar die klassische Kontraindikation "Herzinsuffizienz" aufgehoben."

Eine Reihe experimentell und klinisch nachgewiesener Dihydropyridin (DHP)-Effekte, wie antiaggregatorische, antiproliferative, antiatherosklerotische Wirkungen, ist jedoch über das klassische Wirkprinzip der Calciumkanalblockade allein nicht zu erklären. Als Zusatzeffekt der DHP konnte eine Erhöhung der endothelialen NO-Freisetzung infolge einer Abschwächung der ROS (Reaktive frei Radikale)-bedingten NO-Inaktivierung sowie einer erhöhten NO-Bildungsrate nachgewiesen werden. "Dieser protektive Mechanismus wirkt der endothelialen Dysfunktion, welche bei allen kardiovaskulären Grundkrankheiten maßgeblich beteiligt ist, entgegen und erklärt das antiatherosklerotische Potenzial dieser Substanzklasse", so Klaus.

Prof. Dr. Hermann Haller, Medizinische Hochschule Hannover, Abteilung Nephrologie, Zentrum Innere Medizin, erklärt: "Es scheint, dass Calciumantagonisten vor allem in der frühen Phase der zellulären Schädigung ihre positive Wirkung entfalten. Durch Beeinflussung der Zellaktivierung glatter Muskelzellen, Thrombozyten, Leukozyten und Endothelzellen verlangsamen sie den Prozess der Atheroskleroseentstehung. Im Vergleich zu anderen Calciumantagonisten und ACE-Hemmern konnte für Amlodipin eine besonders ausgeprägte antioxidative Wirkung sowohl in vitro als auch in vivo durch Abnahme der freien Radikale beziehungsweise durch gesteigerte Verfügbarkeit von NO gezeigt werden. In vielen in-vitro-Untersuchungen konnte außerdem deutlich gezeigt worden, dass Calciumantagonisten die Proliferation von glatten Gefäßmuskelzellen hemmen können."

Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik

Neben diesen endothelialen Effekten spielt pharmakologisch vor allem auch die Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik für die Wirksamkeit der Calciumantagonisten eine entscheidende Rolle.Klaus: "Amlodipin weist eine Wirkungshalbwertszeit bis zu 48 Stunden auf, weshalb es sogar bei einem 24-stündigen Auslassversuch noch eine therapeutisch ausreichende Wirkung zeigt. In Bezug auf die Verträglichkeit hat allerdings vor allem die Anflutgeschwindigkeit des Wirkstoffs klinische Bedeutung: Je rascher die Vasodilatation einsetzt, desto stärker wird die Sympathikusgegenregulation über die Barorezeptoren ausgelöst, die für kritische Begleiterscheinungen wie Arrhythmien verantwortlich ist. Beim extrem protrahiert wirkenden Amlodipin beträgt diese um zehn Stunden."

Die Bioverfügbarkeit schwankt je nach Präparat zwischen drei und 80 Prozent. Präparaten mit niedriger Bioverfügbarkeiten haben ein erhöhtes Risiko unerwünschter Interaktionen mit anderen Medikamenten oder der Nahrung. Präparate mit bevorzugt vaskulärer und endothelialer Wirksamkeit, hoher Bioverfügbarkeit und protrahierter Kinetik, wie Amlodipin, weisen einen therapeutischen Vorzug gegenüber Produkten mit minderer Ausprägung dieser Eigenschaften auf.

ARES-Studie

Prof. Dr. Klaus Stumpe, Medizinische Universitäts-Poliklinik Bonn ,berichtete über die erst kürzlich abgeschlossene Amlodipine Regression Study, ARES: "Die multizentrische, randomisierte doppelblinde Untersuchung wurde geplant, um den Effekt des lang wirksamen Dihydropyridin-Calciumantagonisten Amlodipin im Vergleich zu dem des ACE-Hemmers Enalapril über einen Zeitraum von zwei Jahren auf die Intima-Media-Dicke der Arteria carotis communis bei Patienten mit essentieller Hypertonie zu untersuchen. 218 Patienten mit essentieller Hypertonie im Alter zwischen 35 und 75 Jahren mit einer durch hochauflösende Ultrasonographie nachgewiesenen Verdickung der Intima-Media der Arteria carotis communis an der Seite, die die stärkste Verdickung aufwies, zwischen 0,8 und 1,5 mm, wurden randomisiert einer Behandlung mit entweder Amlodipin (5 - 10 mg pro Tag) oder Enalapril (10 - 20 mg pro Tag) zugewiesen. Hydrochlorothiazid wurde - sofern benötigt - hinzugegeben, um einen diastolischen Zielblutdruck von 90 mmHg zu erreichen. Die Untersuchungen erfolgten zu Beginn der zweijährigen Behandlungsphase sowie nach 12 und 24 Monaten."

Studien-Endpunkte

Primärer Endpunkt war die Änderung der Intima-Media-Dicke der Arteria carotis communis der "führenden" Seite (Seite mit dem größten Ausgangswert). Sekundäre Endpunkte schlossen die Veränderungen in der mittleren Dicke des Intima-Media-Komplexes (linke und rechte Arterie), die vaskuläre Compliance, echokardiografische Variablen sowie den diastolischen und systolischen Blutdruck im Sitzen ein. Nach 24-monatiger Therapie waren der systolische und diastolische Blutdruck in der Amlodipin- und Enalapril-Gruppe im Mittel vergleichbar gesenkt worden.

Stumpe: "Die Intima-Media-Dicke der Arteria carotis communis hatte bei den mit Amlodipin behandelten Patienten um 0,11 mm auf 0,76 mm abgenommen. Bei den mit Enalapril Behandelten nur um 0,08 mm auf 0,81 mm (p=0,031). Eine Regression des verdickten Intima-Media-Komplexes von 0,1 mm oder mehr an der führenden Seite wurde bei 68,5 der mit Amlodipin, aber nur in 49,5 Prozent der mit Enalapril behandelten Patienten beobachtet. Interessanterweise fand sich für keine der beiden Therapien eine Korrelation zwischen der Blutdrucksenkung und den Veränderungen in der Intima-Media-Dicke. Das lässt darauf schließen, dass zusätzliche andere Mechanismen für die Regression der Carotiswandläsionen verantwortlich sind."

Dr. Myriam Hanna-Klinger, Ärzte Woche 33/2002

Zu diesem Thema wurden noch keine Kommentare abgegeben.

Medizin heute

Aktuelle Printausgaben