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Innere Medizin 30. Juni 2005

Thrombusbildung selektiv und reversibel hemmen

Mit der Entwicklung neuerer antithrombotischer Substanzen bedarf das Konzept der Prävention und Therapie atherothrombotischer Komplikationen einer Reevaluierung. Unter dem Konzept der Atherothrombose werden die klinischen Komplikationen der Atherosklerose - arterielle Thrombose und Thromboembolie - zusammengefasst. Infolge einer Schädigung des Gefäßendothels durch Plaqueruptur oder -erosion kommt es zu einer Adhäsion zirkulierender Thrombozyten an exponierten subendothelialen Strukturen. Diese Anlagerung der Blutplättchen wird über eine Erkennung spezifischer Glykoproteine (Integrine) auf der Plättchenmembran vermittelt.

Nach der Adhäsion der Blutplättchen an die Gefäßwand kommt es zur Plättchenaktivierung, wobei die Bindung an Kollagen den wesentlichen Stimulator darstellt. Innerhalb des Thrombozyten erfolgen eine Mobilisation von intrazellulärem Kalzium und eine Degranulation der Plättchen, wodurch ADP (Adenosin-Diphosphat), Serotonin und Thromboxan A2 freigestzt werden. Diese Substanzen rekrutieren und aktivieren weitere Thrombozyten, und die nachfolgende Plättchenaggregation ist schließlich der letzte Schritt in der Initiierung eines Thrombus, unabhängig vom Agonisten für die Plättchenaktivierung.

Erhöhte Thrombozyten-Aggregation

Der Glykoprotein(GP)-IIb/IIIa-Rezeptor ist Teil der Integrinfamilie der intrazellulären Adhäsionsmoleküle und stellt die wichtigste Schaltstelle zur Thrombozytenaggregation dar. Wahrend dieser Rezeptor unter Ruhebedingung nur eine geringe Affinität für Fibrinogen hat, wird nach Thrombozytenaktivierung eine Konformationsänderung des Rezeptors bewirkt. Dadurch steigt die Affinität für Fibrinogen um mehrere Zehnerpotenzen an. Über ein Fibrinmolekül, das als Brücke zwischen den GP-IIb/IIIa-Rezeptoren der Thrombozyten dient, wird dann die Bindung der Thrombozyten an andere Thrombozyten vermittelt. Diese Aktivierung eines bereits an der Oberfläche exprimierten Rezeptors erlaubt eine rasche Erhöhung der Aggregationsfähigkeit der Thrombozyten, was wiederum zu einer vermehrten Koagulation und Thrombingeneration führt. Schließlich wird durch Thrombin Fibrinogen in Fibrin umgewandelt und der primäre Plättchenthrombus in einen definitiven hämostatischen Thrombus umgeformt.

Selektive Wirkmechanismen

Als klassische Substanzen in der Prävention atherothrombotischer Komplikationen sind Acetylsalicylsäure sowie Antikoagulantien etabliert. Neuere Therapeutika tragen den rezenten pathophysiologischen Erkenntnissen der Thrombogenese Rechnung und zeichnen sich durch einen selektiven Wirkmechanismus aus, der an der gemeinsamen Endstrecke der Thrombusbildung ansetzt.

Während die meisten Thrombozyten-Aggregationshemmer in der Regel nur einen der zahlreichen möglichen Aktivierungswege der Thrombozyten beeinflussen, können GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten die gemeinsame Endstrecke der Plättchenaggregation, nämlich die Bindung von Fibrinogen an den GPIIb/IIIa-Rezeptor, verhindern. Mit dem monoklonalen Antikörper Abciximab konnte in der EPIC-Studie eine signifikante Reduktion eines kombinierten Endpunktes, bestehend aus MI, Letalität, Notfall-PTCA oder Bypass-Operation, bei mehr als 2.000 Patienten im Rahmen einer Hochrisiko-PTCA bzw. instabiler Angina pectoris nachgewiesen werden.

Ähnliche Ergebnisse wurden auch in nachfolgenden Studien (CAPTURE, EPILOG) beschrieben. Eine initial beobachtete höhere Rate an Blutungskomplikationen konnte durch eine optimierte Dosis-anpassung der begleitenden Heparintherapie deutlich verringert werden.

Neben den monoklonalen Antikörpern wurden auch Moleküle synthetisiert, die mit Fibrinogen um die Bindung an den GPIIb/IIIa-Rezeptor konkurrieren. Der hochspezifische und potente synthetische GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonist Eptifibatid ist reversibel. In einer großen klinischen Untersuchung an Patienten mit instabilem Koronarsyndrom (PURSUIT) konnte unter Eptifibatid eine signifikante Reduktion von Todesfällen und Myokardinfarkten von 15,7 Prozent in der Placebo- auf 14,2 Prozent in der Verumgruppe nachgewiesen werden. Bemerkenswert ist das Sicherheitsprofil von Eptifibatid. Patienten, die einer Bypass-Operation zugeführt werden mussten, konnten nach Absetzen der Eptifibatid-Therapie nach einer Stunde operiert werden (Management laut PURSUIT-Studie). Es gab keine erhöhte Blutungsneigung und es war keine zusätzliche Transfusion in der Verumgruppe notwendig.

Fehlende Antigenität

Neben dem Vorteil der fehlenden Antigenität zeigte sich in den Studien mit Eptifibatid weder ein gesteigertes Auftreten von Thrombozytopenien noch von intrakraniellen Blutungen oder Schlaganfällen. Aufgrund einer Blockade der Plättchenaggregation waren die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen Blutungen im Femoralbereich (Schleuse), Urogenitalbereich und Schleimhautblutungen. Wegen der Reversibilität der Rezeptorblockade sind jedoch die möglichen Auswirkungen auf die Thrombozytenaggregation und Blutungszeiten durch Absetzen des Medikamentes rasch reversibel.

Dr. A.W., Ärzte Woche

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