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Innere Medizin 15. Juni 2009

Immundiagnostik der latenten Mycobacterium tuberculosis-Infektion

1 1. Interne Lungenabteilung, Otto Wagner Spital, Wien, 2 Klinische Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin, Universitätsklinik für Innere Medizin, Wien

Höhere Sensibilität und Spezifität als Mantoux-Test

Die Unterscheidung zwischen latenter Infektion und Vorhandensein von Antikörpern bei positivem Tuberkulin-Hauttest

Nach Entdeckung des Mycobakterium tuberculosis (MTB) 1892 experimentierte Robert Koch mit Tuberkuloseproteinen als mögliche Therapie oder Diagnostikum der Erkrankung. Er entwickelte den Tuberkulin-Hauttest, später von Felix Mendel und Charles Mantoux noch verfeinert, der bis heute die verbreitetste Methode zur Diagnostik der latenten Tuberkulose (TB)-Infektion (LTBI) ist. Die Diagnostik der LTBI ist von besonderer Bedeutung, wenn wir Personengruppen untersuchen, die ein hohes Risiko haben, von der Infektion zur Erkrankung fortzuschreiten und die einer möglichen präventiven Chemotherapie zugänglich wären.

Ein positiver Hauttest kann aber nicht zwischen LTBI und aktiver TB unterscheiden. Zur Diagnostik der aktiven TB ist der kulturelle Nachweis verschiedener Tuberkulosestämme Goldstandard. Neue Tests, die als Interferon-gamma release assays (IGRAs) bezeichnet werden, nehmen zunehmenden Platz in der Diagnostik der latenten TB ein.

Screening

Die Diagnose der latenten TB ist schwierig, weshalb die Anamnese und die Definition von Hoch- bzw. Niedrigrisikopatienten entscheidende Bedeutung hat. Folgende asymptomatische Patienten sollten einem Screening unterzogen werden:

  • Kontakt zu Patienten mit aktiver TB, wenn eine präventive Therapie sinnvoll scheint,
  • Einnahme von Medikamenten, die das Risiko einer TB-Infektion erhöhen (HIV, Immunsupprimierte, Transplantierte, DM, Dialysepatienten, Malignome, Dauereinnahme von Kortikosteroiden,...),
  • radiologische Erstmanifestation einer Lungenveränderung, die spezifisch sein könnte,
  • Personen aus Hoch-Endemiegebieten.

Tuberkulin-Hauttest

Die streng intrakutane Applikation führt zu einer Immunreaktion vom Spättyp mit einer maximalen kutanen Induration nach 48–72 h. Es sollten 0,1 ml Antigen an der Volarseite des Unterarmes injiziert werden. Eine subkutane Gabe, falsche Lagerung, Kontamination oder andere Fehler inklusive falsches Ablesen führen zu falsch negativen Ergebnissen. Weitere Ursachen für falsch negative Ergebnisse sind:

  • Malnutrition,
  • Anergie (HIV, Neoplasmen, Immunsuppression, Kortikosteroide,...),
  • Virusinfektionen (z. B. Masern, Mumps) oder Impfungen,
  • spezifische Zytokine, die die Immunreaktion hemmen,
  • lymphatische Erkrankungen (Lymphome, Hodgkin, Leukämie),
  • schwere Formen der TB (z. B. Miliar-TB).

 

Die American Thoracic Society hat die in Tabelle 1 angeführten Kriterien einer positiven Reaktion definiert.

BCG-Impfung

Die Impfung mit Bacille Calmette Guerin führt innerhalb von 8–12 Wochen zu einem positiven Hauttest, dies gilt es vor allem bei Patienten mit Migrationshintergrund zu beachten. In Österreich wird die BCG-Impfung seit dem Jahr 1992 nicht mehr durchgeführt.

TNF-α-Blockade und Tuberkulose

Die therapeutische Blockade von Tumor Nekrose Faktor (TNF)-α ist aus der Therapie von immunologisch vermittelten, entzündlichen Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, M. Crohn und M. Bechterew nicht mehr wegzudenken. TNF-α wird jedoch in der Immunabwehr gegen MTB benötigt und ist wesentlich für die Bildung und den Erhalt des spezifischen Granuloms. Unter TNF-α-Blockade kann es zur Desintegration der Struktur des Granuloms kommen, was sich im pathologischen und auch klinischen Bild der an TB erkrankten Patienten widerspiegelt. So entwickelt nur etwa ein Drittel der Patienten eine klassische Lungentuberkulose, während die Mehrheit der Patienten extrapulmonale Manifestationen mit einem nicht unerheblichen Anteil von disseminierter TB aufweist. Abhängig vom verwendeten TNF-α-blockierenden Präparat bestehen Unterschiede im Risiko eine TB zu reaktivieren. Verglichen mit dem TNF-α-Antikörper Infliximab (Remicade) haben Patienten unter Therapie mit dem löslichen TNF-α-Rezeptor Etanercept (Enbrel) ein 2- bis 7fach niedrigeres Risiko an einer aktiven TB zu erkranken. Zudem ist oft ein späterer Erkrankungsbeginn zu verzeichnen. Der Unterschied wird auf die verschiedene Pharmakodynamik der Präparate zurückgeführt. Die beiden TNF-α-Antikörper Adalimumab (Humira) und Infliximab scheinen aber ein vergleichbares Risiko aufzuweisen. Eine retrospektive Analyse der verwendeten Medikation im Bezug auf das Risiko der Reaktivierung einer TB konnte den Unterschied zwischen Etanercept und den TNF-α-Antikörpern bestätigen, zeigte jedoch auch, dass Kortikosteroide ein dem Infliximab ähnlich hohes Risikopotential besitzen.

Interferon-gamma release assays (IGRAs) zur Diagnose der latenten MTB-Infektion

Mit der Entschlüsselung des Genoms von MTB wurde die region of difference (RD) 1 charakterisiert, welche nur in MTB vorkommt. Grundprinzip ist, eine MTB-spezifische Interferon (IFN)-γ-Antwort hervorzurufen, die nicht augrund von Kreuzreaktionen nach BCG-Impfung oder Infektion mit den meisten nicht-tuberkulösen Mykobakterien entsteht. Derzeit stehen in Österreich 2 Tests zur Verfügung: Beim Quantiferon®-TB Gold wird mittels ELISA-Technik die Konzentration des sezernierte IFN-γ gemessen, beim T-Spot-TB® werden die IFN-γ-produ- zierenden T-Zellen mittels Elispot nachgewiesen.

Klinische Relevanz

Einschränkungen des MM betreffen die Kreuzreaktivität mit der BCG-Impfung und Nicht-TB-Mykobakterien, eine schlechte Sensitivität bei Immunsuppression und Untersucher abhängige Variabilität sowohl bei der Applikation als auch beim Ablesen.

Nach der derzeitigen Studienlage sind IGRAs weniger häufig falsch negativ (die Sensitivität ist höher) – das könnte bedeuten, dass wir die mit MTB-Infizierten besser identifizieren könnten.

Die Sensitivität des Hauttests liegt bei etwa 75 %, die der IGRAs bei etwa 83 % (Quantiferon) oder höher (über 90 % bei T-Spot). Auch die Spezifität ist höher – das könnte bedeuten, dass wir mit diesen Tests weniger falsch positive Ergebnisse erwarten können.

Speziell in Populationen mit BCG-Impfung scheinen IGRAs sensitiver und spezifischer als der Hauttest zu sein.

© Foto Wilke, mediendienst.com
Tab. 1: Tuberkulin-Hauttest: Kriterien einer positiven Reaktion
> 5 mm (Hochrisikopatienten)
HIV pos., Immunsupprimierte, Tx-Patienten
> 10 mm (mittleres Risiko)
Immigranten aus Endemiegebieten innerhalb der letzten 5 Jahre, i. v. Drogenabusus
Personen mit Kontakt zu TB, z. B. Spitalsmitarbeiter
Kinder < 4a
Patienten mit chronischen Erkrankungen (chronische Niereninsuffizienz, Neoplasmen, ...)
> 15 mm (ohne Risikofaktor)
Zum Autor
Dr. Ralf Harun Zwick
1. Interne Lungenabteilung
Sozialmedizinisches Zentrum Baumgartner Höhe
Otto-Wagner-Spital
Baumgartner Höhe 1
1140 Wien
Fax: ++43/1/910 60-49823
E-Mail:

Ralf Harun Zwick1, Stefan Winkler2 und Rudolf Rumetshofer1 , Wiener Medizinische Wochenschrift Skriptum 8/2009

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