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Innere Medizin 15. Juni 2009

Statintherapie bei normalen Lipiden

Kommen niedrigere LDL-C-Zielwerte?

Kardiovaskuläre Erkrankungen tragen wesentlich zur Morbidität und Mortalität in Europa bei. EU-weit verursachen kardiovaskuläre Erkrankungen jährlich 4,35 Millionen Todesfälle und sind mit 23 % der Kosten am gesamten Gesundheitsbudget beteiligt.

Die Reduktion des Low Density Lipoprotein-Cholesterins (LDL-C) gilt aufgrund seiner starken Assoziation mit kardiovaskulären Ereignissen und Mortalität als primärer Ansatzpunkt einer lipidsenkenden Therapie. Atherosklerose und Atheroskleroseprogression sind komplexe pathophysiologische Prozesse, die durch eine Vielzahl von Faktoren beeinflusst werden. Hierbei spielt das LDL-C die wichtigste Rolle – in atherogenem Milieau führt oxidiertes LDL-C über Inflammation und endothelialer Dysfunktion zur Ausbildung einer manifesten Artherosklerose.

Als weitere Genese der Atherosklerose werden inflammatorische und infektiologische Mechanismen beschrieben.

Unbestritten ist der starke Zusammenhang zwischen hohen LDL-C-Spiegel (> 200 mg/dl) und koronarer Herzkrankheit, allerdings entwickelt sich nicht selten unter „normalen“ LDL-C-Werten (100–130 mg/dl) eine koronare Atherosklerose. Somit stellt sich die Frage nach den optimalen LDL-C-Spiegel zur Prävention bzw. Progressionshemmung einer manifesten Atherosklerose. Daten aus randomisierten Studien zeigen eine fehlende bzw. nur minimale Atheroskleroseprogression bei Personen mit LDL-C-Spiegel > 70 mg/dl.

Niedrige LDL-C-Spiegel bei Naturvölkern

Zudem ist bekannt, dass gesunde menschliche Neugeborene, Naturvölker (Jäger und Sammler; Inuit, Pygmäen u. a.) und auch freilebende Säugetiere und Primaten (Paviane, Nachtaffen u. a.), welche alle einen niedrigen LDL-C-Spiegel von 50–70 mg/dl aufweisen, keine Atherosklerose manifestieren. Die aktuellen Lipid-Guidelines, welche einen LDL-C-Zielwert von 70–130 mg/dl empfehlen, könnten deshalb sowohl in der Primär- als auch in der Sekundärprävention womöglich zu hoch gewählt sein und eine Unterbehandlung für Hochrisikopatienten darstellen.

LDL-C als wesentlicher Atherosklerose-Trigger

Studiendaten konnten zeigen, dass bei LDL-C-Spiegel unter 57 mg/dl in der Primärprävention bzw. 30 mg/dl in der Sekundärprävention die Rate an kardiovaskulären Ereignissen nahe Null geht. Die Daten bestätigen die Hypothese, dass LDL-C der wesentliche Atherosklerose-Trigger ist und dass extrem niedrige LDL-C-Spiegel kardioprotektiv wirken, und dies offensichtlich unabhängig von anderen Risikofaktoren.

Studienlage

Prinzipiell ist zu erwähnen, dass nur eingeschränkte Studiendaten zum Einsatz von Statinen bei normalen Lipiden existieren.

 

In der HPS (Heart Protection Study) wurden 20.536 Personen mit manifester atherosklerotischer Gefäßerkrankung oder hohem kardiovaskulären Risiko zu Simvastatin 40 mg oder Plazebo randomisiert. Ein beträchtlicher Anteil davon, etwa 3.500 (17 %), hatte ein Ausgangs- LDL-C von 97 mg/dl, also unter dem damals vom NCETP-ATP-III geforderten LDL-C-Zielwert von 100 mg/dl für KHK-Patienten oder Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko. In dieser Subgruppe erbrachte eine LDL-C-Reduktion von 97 mg/dl auf 65 mg/dl eine relative Risikoreduktion von 25 % für kardiovaskuläre Ereignisse.

 

Ein weiteres Beispiel für die Bedeutung einer strikten LDL-C-Senkung lieferte die 2004 publizierte PROVE-IT (PRavastatin Or atorVastatin Evaluation and Infection Therapy)-Studie. In dieser Arbeit wurden 4.162 Personen mit akutem Koronarsyndrom (ACS) und Gesamt-cholesterinwerten von > 200 mg/dl und median LDL-C 106 mg/dl entweder zu Atorvastatin oder Pravastatin randomisiert. Unter Statintherapie konnte in beiden Studienarmen eine signifikante LDL-C-Reduktion (-55 % Atorvastatin auf 62 mg/dl bzw. -22 % Pravastatin auf 95 mg/dl) erreicht werden, am Ende der zweijährigen Studienperiode zeigte sich eine statistisch hochsignifikante Reduktion der kardiovaskulären Ereignisse (-16 %, p < 0,001) bzw. eine 28 %ige Reduktion der Mortalität unter Atorvastatin. Diese Ergebnisse sind insofern interessant, als Pravastatin behandelte Patienten einen LDL-C-Wert unter 95 mg/dl erreichten, welcher unter den damals geforderten LDL-C-Zielwert < 100 mg/dl lag, und trotzdem eine erhöhte KHK-Ereignisrate aufwiesen.

Wo liegt somit der ideale LDL-C-Zielwert?

Mit dieser Fragestellung beschäftigt sich die JUPITER-Studie (Justification for the use of statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin). Sie untersuchte die Hypothese, ob eine Statintherapie mit Rosuvastatin bei Personen mit erhöhten hsCRP-Werten und „normalen“ LDL-Cholesterinspiegeln (median 108 mg/dl) die kardiovaskuläre Ereignisrate senkt. Hierbei hatten an 1.315 Zentren in 26 Ländern 17.802 Patienten teilgenommen, die nach aktuellen Leitlinien keine Statintherapie benötigen würden.

Unter Rosuvstatin 20 mg senkte sich der LDL-C-Spiegel um 50 % (auf durchschnittlich 55 mg/dl) das hsCRP um 37 %, die Triglyzeride um 17 %. Es kam zu einer erheblichen Reduktion in den klinischen Endpunkten der Studie (kombinierter Endpunkt aus Myokardinfarkt, Schlaganfall, arterielle Revaskularisation, Hospitalisierung wegen instabiler Angina oder kardiovaskulärer Tod), mit der Folge, dass die Studie nach median 1,9 Jahren (von geplanten 4,0 Jahren) vorzeitig abgebrochen wurde. Dieser wurde unter Rosuvastatin von 142 Teilnehmern (0,77/100 Patientenjahre) erreicht, im Plazebo-Arm von 251 Teilnehmern (1,36/100 Patientenjahre). Das ergibt eine Hazard Ratio von 0,56 (95 %-Konfidenzintervall 0,46 bis 0,69). Die Statintherapie senkte somit die Zahl der kardiovaskulären Ereignisse hochsignifikant (p < 0,00001) um 44 %.

Neue Statinära?

Zahlreiche renommierte Kardiologen nahmen die Ergebnisse der JUPITER-Studie als Anlass zur Proklamation einer neuen Statinära in der Kardiologie und Präventivmedizin. Kritisch zu betrachten ist die erhöhte Inzidenz an Diabetes mellitus Typ 2 im Verum-Arm, welche bislang ungeklärt ist.

Auch der unterschiedliche Einsatz von Thrombozytenaggregationshemmern und Antihypertensiva stellt einen Kritikpunkt dar. Etwa 16 % der Studienpopulation erhielten ASS, ein Viertel wies systolische Blutdruckwerte von > 145 mmHg auf und demaskierte diese hohe Patientenanzahl als unbehandelte Hypertoniker. Auch waren 16 % Raucher. In Zusammenschau der Datenlage ist es nahezu unmöglich zu eruieren, wieviele Patienten zu Studienbeginn eine sogenannte „optimale“ Therapie erhielten.

 

Zudem wird der frühzeitige Abbruch von einigen Kritikern bemängelt, der offenlasse, mit welchen langfristigen Risiken die Reduktion des LDL-C auf unter 55 mg/dl unter Umständen verbunden sein könnte.

 

Unabhängig von diesen kritischen Bemerkungen handelt es sich bei dieser Studie um eine „Landmarkstudie“ in der Kardiologie, die sich nicht nur mit der inflammatorischen Genese der Atherosklerose und den pleotropen Statineffekte beschäftigt, sondern auch womöglich eine neue Ära in der LDL-C-Zielwertfindung definiert.

Zu den Autoren
Prim. Univ.-Prof. Dr. Friedrich Hoppichler
Dr. Jürgen Höfler
Abteilung für Innere Medizin
a.ö. Krankenhaus der Barmherzigen Brüder Salzburg
SIPCAN save your life (Special Institute for Preventive Cardiology and Nutrition)
Kajetanerplatz 1
5010 Salzburg
Fax: ++43/662/8088-8222
E-Mail:

Friedrich Hoppichler und Jürgen Höfler, Abteilung für Innere Medizin, Krankenhaus der Barmherzigen Brüder, Salzburg, und SIPCAN save your life (Special Institute for Preventive Cardiology and Nutrition) , Wiener Medizinische Wochenschrift Skriptum 7/2009

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