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Innere Medizin 15. Juni 2009

Highlights – kardiovaskuläre Prävention

Das Wissen ist da und muss konsequent umgesetzt werden

Zahlreiche klinisch wichtige neue Studien wurden im vergangenen Jahr zu verschiedenen Aspekten der Prävention kardiovaskulärer Ereignisse publiziert. Im Folgenden soll eine Auswahl der für die Praxis bedeutsamsten neuen Erkenntnisse kurz vorgestellt werden.

Typ-2-Diabetes als Risikofaktor für makrovaskuläre Zwischenfälle

Typ-2-Diabetes erhöht das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse um den Faktor zwei bis drei, die Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit Diabetes ist deshalb besonders wichtig. Da Diabetes mellitus als pathologische Erhöhung der Blutglukose definiert wird, und da in epidemiologischen Studien eine hohe Blutglukose mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert ist, erscheint es naheliegend, durch eine strikte Senkung der Blutglukose das kardiovaskuläre Risiko bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu vermindern. Ob das tatsächlich möglich ist, untersuchten drei rezente Studien bei Hochrisiko-Patienten mit Typ-2-Diabetes: ADVANCE, ACCORD und VADT.

ADVANCE-Studie

ADVANCE (1) verglich bei 11.140 Patienten mit Typ-2-Diabetes eine Standard-Glukosekontrolle mit einer intensiven Glukosesenkung, die einen HbA1c von ≤ 6,5 % anstrebte, hinsichtlich der Inzidenz eines primären kombinierten Endpunkts von makrovaskulären (kardiovaskuläre Todesfälle, nicht-tödliche Myokardinfarkte, nicht-tödliche Schlaganfälle) und mikrovaskulären (neue oder sich verschlechternde Nephro- oder Retinopathie) Endpunkten. Über eine mediane follow-up Zeit von 5 Jahren wurde die Gesamtheit von makro- und mikrovaskulären Ereignissen signifikant (p = 0,01) um 10 % gesenkt. Dies war aber ausschließlich auf eine 14 %ige Senkung der mikrovaskulären Endpunkte (p = 0,01) zurückzuführen, vor allem auf eine Reduktion der Inzidenz von Nephropathie-Inzidenz. Die Inzidenz makrovaskulärer Ereignisse wurde durch die intensive Glukosesenkung nicht gesenkt, die Gesamtsterblichkeit unterschied sich nicht signifikant zwischen den Behandlungsarmen.

ACCORD und VADT

In die ACCORD-Studie (2) wurden 10.251 Patienten mit Typ-2-Diabetes randomisiert zu einer sehr intensiven glukosesenkenden Therapie mit einem HbA1c-Ziel von < 6,0 % oder zu einer Standardtherapie mit Ziel-HbA1c von 7,0–7,9 %. Der primäre Endpunkt, eine Kombination von nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall und kardiovaskulärem Tod wurde durch die intensive Glukosesenkung nicht signifikant beeinflusst. Die Gesamtsterblichkeit war unter intensiver Glukosesenkung aber erhöht, weshalb die Studie nach einer mittleren follow-up Zeit von 3,5 Jahren vorzeitig abgebrochen wurde. Auch die VADT-Studie (3) konnte in einer Population von 1791 Veteranen über eine mittlere follow-up Zeit von 5,6 Jahren keine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse durch eine aggressivere Senkung des HbA1c zeigen.

Fazit der DM-2-Therapie

Eine den aktuellen Leitlinien (Österreichische Diabetes-Gesellschaft: Ziel-HbA1c ≤ 6,5 % oder Amerikanische Diabetes-Gesellschaft: Ziel-HbA1c < 7,0 %) entsprechende Glukosesenkung bleibt zwar wichtig zur Verhinderung mikrovaskulärer Diabetes-Komplikationen (wie Nephropathie, Retinopathie oder Neuropathie). ADVANCE, ACCORD, und VADT zeigen aber, dass makrovaskuläre kardiovaskuläre Komplikationen, die häufigste Todesursache von Patienten mit Diabetes, durch eine aggressive Glukosesenkung nicht verhindert werden können.

Hypertonie und Cholesterin

Interventionen, deren Wirksamkeit in der kardiovaskuläre Risikoreduktion bei Patienten mit Diabetes bewiesen ist, sind die strenge Therapie einer arteriellen Hypertonie und die Senkung des LDL-Cholesterins. Diese Strategien sind natürlich nicht nur bei Diabetes, sondern generell in der kardiovaskulären Prävention von entscheidender Bedeutung. Dazu hat es im vergangenen Jahr wesentliche Neuigkeiten gegeben.

ACCOMPLISH-Studie zur Hypertoniebehandlung

Bei der Mehrzahl hypertensiver Patienten sind Kombinationen mehrerer antihypertensiver Substanzen für eine adäquate Blutdruckeinstellung erforderlich. Die ACCOMPLISH-Studie (4) verglich nun erstmals zwei verschiedene Kombinationsregime hinsichtlich ihrer Wirksamkeit zur Verhinderung kardiovaskulärer Ereignisse. Es wurden in dieser Studie 11.506 Patienten mit Hypertonie und hohem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse randomisiert zu einer Kombination des ACE-Hemmers Benazepril mit dem Kalziumantagonisten Amlodipin oder zu einer Kombination von Benazepril mit dem Diuretikum Hydrochlorothiazid. Der primäre Endpunkt (Kombination aus kardiovaskuären Todesfällen, nicht-tödlichen Myokardinfarkten, nicht-tödlichen Schlaganfällen, Hospitalisierungen wegen Angina pectoris, Wiederbelebungen nach plötzlichem Herztod und koronaren Revaskularisierungen) trat über eine follow-up Zeit von 36 Monaten unter der Kombination ACE-Hemmer plus Kalziumantagonist signifikant (p < 0,001) seltener auf als unter der Kombination ACE-Hemmer plus Hydrochlorothiazid; die relative Risikoreduktion lag bei 19,6 %. Der bislang eher vernachlässigten Kombination von ACE-Hemmern und Kalziumantagonisten wird in Zukunft wohl größere Bedeutung zukommen.

JUPITER – Neuigkeiten in der Lipidtherapie

Besonders interessante Neuigkeiten gibt es aus dem Bereich der Lipidtherapie. Rosuvastatin ist ein hochpotentes Statin, es bewirkt in der Dosierung von 20 mg/d eine Senkung des LDL-Cholesterins um 50 %. Mit der auf dem Jahreskongress der American Heart Association präsentierten JUPITER-Studie (5) liegen nun erstmals Daten zur Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse durch Rosuvastatin vor. Diese Studie konnte in einer großen Studienpopulation von 17.802 klinisch gesunden Männer und Frauen mit einem eher niedrigen LDL-Cholesterin < 130 mg/dl, aber einem hohen hochsensitiven C-reaktiven Proteins (hsCRP) von ≥ 2,0 mg/dl eine signifikante 44 %ige Reduktion des kombinierten primäreren Endpunkts von Myokardinfarkten, Schlaganfällen, arteriellen Revaskularisationen, Hospitalisierungen wegen instabiler Angina pectoris und kardiovaskulären Todesfällen zeigen. Sogar der besonders harte Endpunkt Gesamtsterblichkeit wurde durch Rosuvastatin 20 mg/d signifikant (p = 0,02) um 20 % gesenkt. In JUPITER erfolgte die Selektion von Studienteilnehmern auf Basis erhöhter CRP-Werte; die beeindruckenden Ergebnisse von JUPITER legen die Möglichkeit nahe, dass diese Patienten von einer Statintherapie besonders profitieren.

Einschlusskriterien und Umfeld der JUPITER-Studie

Bemerkt werden muss aber, dass das für den Einschluss in diese Studie geforderte hohe CRP ein einschneidendes Selektionskriterium ist: In der Tat war das CRP bei den Primärpräventionspatienten der JUPITER-Studie niedriger als bei Patienten mit stabiler KHK (6). Die Patienten von JUPITER repräsentieren also nicht typische Patienten der Primärprävention. Dazu kommt, dass die mediane Beobachtungszeit in JUPITER nur 1,9 Jahre betrug und dass die Studie vorzeitig abgebrochen wurde. Nichtsdestotrotz ist JUPITER, die erste Studie, welche die Wirksamkeit von Rosuvastatin in der Prävention kardiovaskulärer Ereignisse beweist, ein Meilenstein in der Lipidtherapie. Bemerkt werden muss, dass eine aggressive Lipidsenkung nicht unter allen Umständen kardiovaskuläre Ereignisse verhindern kann. Keine Wirksamkeit einer Therapie mit 10 mg/d Rosuvastatin hinsichtlich einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse zeigte im vergangenen Jahr die GISSI-HF Studie (7) bei 4574 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA II-IV) und die AURORA-Studie (8) bei 2776 Patienten an der Hämodialyse.

SEAS – haben Simvastatin und Ezetemibe einen synergistischen Effekt?

Die SEAS-Studie (9) untersuchte, ob eine Kombination von Ezetimibe und Simvastatin kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit Aortenstenose signifikant verringern kann. In diese Studie wurden 1873 Patienten mit milder bis moderater asymptomatischer Aortenstenose randomisiert zu 40 mg Simvastatin plus 10 mg Ezetimibe oder zu 40 mg Simvastatin plus Plazebo. Die mediane follow-up Zeit betrug 52 Monate. Die Inzidenz des primären Endpunkts der Studie (ein kombinierter Endpunkt von kardiovakulären Todesfällen, Aortenklappenersatz, nicht-tödlichen Myokardinfarkten, Hospitalisierungen wegen instabiler Angina pectoris, Herzinsuffizienz, koronarer Bypass-OP, PTCA Interventionen und nicht-hämorrhagischen Schlaganfällen) wurde nicht gesenkt, SEAS verlief diesbezüglich also negativ.

Die Inzidenz von koronarischämischen Ereignissen wurde in SEAS allerdings signifikant reduziert. Unter Ezetimibe-Therapie war die Inzidenz von Karzinomen in SEAS höher als unter Plazebo. Eine daraufhin durchgeführte Meta-Analyse (10) fand jedoch keine erhöhte Karzinominzidenz unter Ezetimibe-Therapie.

STENO-2 – Kombination Lipidtherapie, Lebensstilintervention und Blutdrucksenkung

Durch einzelne Maßnahmen der kardiovaskulären Prävention wird in aller Regel nur eine mäßig starke Risikoreduktion erzielt. Wenn aber mehrere Maßnahmen kombiniert werden, ist der Gesamtvorteil für den Patienten größer. Das zeigte exemplarisch der 13-Jahres follow-up der STENO-2-Studie (11). In die an sich kleine STENO-2 waren 160 Patienten mit Typ-2-Diabetes und Mikroalbuminurie über eine Studiendauer von 7,8 Jahren randomisiert worden zu einer multifaktoriellen Intervention (die unter anderem eine Lebensstilintervention, eine Lipidtherapie und eine Blutdrucksenkung umfasste) oder zu einer konventionellen Therapie. Auf der Jahrestagung der American Diabetes Association wurden nun die Ergebnisse der Nachbeobachtung 5 Jahre nach Studienende präsentiert: kardiovaskuläre Ereignisse wurden durch die multifaktorielle Intervention über den Gesamtbeobach- tungszeitraum von 13 Jahren signifikant (p < 0,001) um 59 % gesenkt, die Gesamtsterblichkeit signifikant (p = 0,02) um 46 %.

Wissen und Wirklichkeit

Durch effiziente Präventionsmaßnahmen kann also viel erreicht werden. Wie eine rezente Lancet-Publikation zeigt, klaffen Wissen und Wirklichkeit aber weit auseinander (12): EUROASPIRE I, II, III sind Querschnittsstudien, die zu verschiedenen Zeitintervallen (EUROASPIRE I 1995–1996, EUROASPIRE II 1999–2000, EUROASPIRE III 2006–2007) in jeweils denselben europäischen Regionen und Kliniken durchgeführt wurden. Konsekutiv wurden in diese Erhebungen Koronarpatienten in einem Alter von ≤ 70 Jahren aufgenommen. Die EUROASPIRE-Daten zeigen eine nach wie vor bestehende katastrophale Unterversorgung gerade von Hochrisikopatienten: die Prävalenz des Rauchens war in EUROASPIRE I, II, und III vergleichbar (20,3 %, 21,2 % und 18,2 %). Die Prävalenz von Adipositas stieg hingegen stark an (25,0 %, 32,6 % und 38,0 %), parallel dazu nahm die anamnestisch erhobene Diabetes-Prävalenz zu (17,4 %, 20,1 %, 28,0 %). Der Anteil von Patienten mit überhöhten Blutdruckwerten (≥ 140/90 mmHg bei Patienten ohne Diabetes und ≥ 130/80 mmHg bei Patienten mit Diabetes) blieb in den drei EUROASPIRE-Erhebungen konstant auf sehr hohem Niveau (58,1 %, 58,3 %, 60,9 %). Die Prävalenz eines Gesamtcholesterin ≥ 4,5 mmol/l (171 mg/dl) nahm ab (94,5 %, 76,7 %, 46,2 %), war aber auch in EUROASPIRE III noch sehr hoch. Ein ganz vorrangiges Ziel der Prävention muss deshalb die konsequente flächendeckende Umsetzung des vorhandenen Wissens sein.

Literatur

 

 

 

1. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M et al (2008) Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 358: 2560-2572

 

2. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC, Jr., Bigger JT, Buse JB et al (2008) Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 358: 2545-2559

 

3. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD et al (2009) Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 360: 129-139

 

4. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlof B, Pitt B, Shi V et al (2008) Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 359: 2417-2428

 

5. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM, Jr., Kastelein JJ et al (2008) Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 359: 2195-2207

 

6. Saely CH, Rein P, Vonbank A, Drexel H: Serum levels of C-reactive protein in patients with stable coronary artery disease: JUPITER in perspective. Int J Cardiol 2009 (in press)

 

7. Gissi-HF I, Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, Barlera S, Franzosi MG et al (2008) Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 372: 1231-1239

 

8. Fellstrom BC, Jardine AG, Schmieder RE, Holdaas H, Bannister K, Beutler J and others: Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N.Engl.J.Med. 360: 1395-1407, 2009

 

9. Rossebo AB, Pedersen TR, Boman K, Brudi P, Chambers JB, Egstrup K et al (2008) Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med 359: 1343-1356

 

10. Peto R, Emberson J, Landray M, Baigent C, Collins R, Clare R et al ( 2008) Analyses of cancer data from three ezetimibe trials. N Engl J Med 359: 1357-1366

 

11. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O (2008) Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 358: 580-591

 

12. Kotseva K, Wood D, De Backer G, De Bacquer D, Pyorala K, Keil U (2009) Cardiovascular prevention guidelines in daily practice: a comparison of EUROASPIRE I, II, and III surveys in eight European countries. Lancet 373: 929-940

Zum Autor
Univ.-Doz. Dr. Christoph Säly
VIVIT-Institut – Vorarlberg Institute for Vascular
Investigation and Treatment
Landeskrankenhaus Feldkirch
Carinagasse 47
6807 Feldkirch
Fax: ++43/5522/303-7533
E-Mail:

Christoph Säly und Heinz Drexel, VIVIT-Institut – Vorarlberg Institute for Vascular Investigation and Treatment, Landeskrankenhaus Feldkirch, Wiener Medizinische Wochenschrift Skriptum 7/2009

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