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Foto: Privat
OA Dr. Thomas Nösslinger 3. Medizinische Abteilung für Hämatologie und Onkologie, Hanusch-Krankenhaus, Wien
 
Innere Medizin 7. Mai 2009

Myelodysplastische Syndrome gezielt angehen

Entscheidender Schritt zur individualisierten und maßgeschneiderten Behandlung.

Bis vor wenigen Jahren standen für die meisten Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS) nur supportive Therapien zur Verfügung. Auf Grund zunehmender Kenntnisse über detaillierte pathophysiologische Prozesse werden nun neue Medikamente entwickelt, die eine spezifische und auch risikoadaptierte Behandlung dieser Krankheit ermöglichen. Dies könnte ein entscheidender Schritt in die Richtung der individualisierten und risikoadaptierten Behandlung dieser schwerkranken Patienten sein.

Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind eine heterogene Gruppe klonaler hämatologischer Stammzellerkrankungen, die durch abnorme Differenzierung und Reifung myeloischer Zellen, durch Knochenmarkinsuffizienz sowie eine genetische Instabilität mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie (AML) charakterisiert sind.

Basis der Diagnosestellung ist die Präsenz von Zytopenien (meist Anämie, aber auch Leukozytopenie und/oder Thrombozytopenie) im peripheren Blut, verbunden mit zytomorphologisch definierten Dysplasiemerkmalen im Knochenmark, zusätzlich ist eine Vermehrung von Blasten sowohl im Blut als auch im Knochenmark möglich. Eine molekulare Diagnostik (Zytogenetik, FISH-Analyse) zur Prognosebestimmung ist wünschenswert. Differentialdiagnostisch sollten andere Ursachen für Anämien bzw. Panzytopenien ausgeschlossen werden.

Zytokine

Bei einem relevanten Teil der MDS-Patienten lässt sich ein Ansprechen der Anämie auf Erythropoese-stimulierende Faktoren (ESF) ± G-CSF beobachten. Der sogenannte Nordic Score liefert ausgehend vom Transfusionsbedarf und dem endogenen Erythropoetinspiegel eine Vorhersage des Ansprechens auf ESF (siehe Tabelle 1). Eine Indikation für eine Therapie mit ESF ± G-CSF ergibt sich vor allem bei Patienten mit moderatem Transfusionsbedarf und relativ niedrigem EPO-Spiegel. Prinzipiell stehen Epoetin alpha, Epoetin beta sowie Darbepoetin zur Verfügung, wobei Metaanalysen vergleichbare Ansprechraten zeigen, und auch ein Wechsel vom kurz wirksamen zum Depotpräparat scheint problemlos möglich zu sein. Therapieziele sind die Transfusionsunabhängigkeit oder zumindest die Verminderung des Transfusionsbedarfes sowie die Anhebung des Hämoglobinwertes (Ziel Hb ≤ 120 g/l). Rationale für den Einsatz von G-CSF ist die Präsenz von Rezeptoren auf erythrozytären Vorstufen. Die Kombination von G-CSF und ESF hat sich insbesondere in der Therapie der refraktären Anämie mit Ringsideroblasten (RARS) bewährt.

Vor kurzem wurden die ersten Daten zu Megakaryopoese stimulierenden Substanzen bei MDS-Patienten präsentiert. Im randomisierten Setting konnte dabei gezeigt werden, dass Patienten, die den Thrombopoetin (TPO)-Rezeptor-Agonisten Romiplostim erhielten, weniger schwere Blutungsepisoden hatten, einen höheren Thrombozytennadir aufwiesen und in geringerem Ausmaß transfusionsbedürftig waren, wobei die Thrombozytenwerte dosisabhängig waren. Gleichzeitig wurde beruhigenderweise keine Faservermehrung im Knochenmark beobachtet.

Immunsuppressive Therapien - Antithymozytenglobulin (ATG)

Die Rationale für diesen Therapieansatz ist die Tatsache, dass zwischen dem hypozellulären MDS und der aplastischen Anämie Ähnlichkeiten und Überlappungen existieren. Die besten Ergebnisse zeigten sich bei Patienten mit refraktärer Anämie (medianes Ansprechen 45 Prozent). Neben der FAB-Subgruppe waren auch jüngeres Alter, die Assoziation mit HLA-DR15, die Anzahl der erhaltenen Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentrate, ein kurzes Intervall zwischen Diagnose und Therapiebeginn sowie möglicherweise auch die Präsenz eines PNH-Subklones von prognostischer Bedeutung. Angesichts beträchtlicher Nebenwirkungen in einem Patientengut mit einem überwiegend guten Risikoprofil muss die Indikation zur ATG-Therapie jedoch sorgfältig diskutiert werden.

Immunmodulierende Substanzen beim MDS

Thalidomid stellt den Prototyp der Gruppe der Immunmodulatoren (IMIDs) dar, ist allerdings durch ein äußerst ungünstiges Nebenwirkungsprofil gekennzeichnet. Das bis auf eine deutliche Myelotoxizität besser verträgliche Analogon Lenalidomid ist außerdem durch eine stärkere antiangiogenetische und immunmodulatorische Wirkung gekennzeichnet. Es konnte bei MDS-Patienten, die kein Ansprechen auf Erythropoetin gezeigt hatten oder für die Gabe von Erythropoetin nicht geeignet schienen, gezeigt werden, dass Lenalidomid zu einer Besserung der Anämie bis hin zur Transfusionsunabhängigkeit in 63 Prozent führen kann. Das Therapieansprechen war vom zytogenetischen Subtyp abhängig, eine exzellente Ansprechrate von 80 Prozent fand sich bei Patienten mit isolierter 5q-Aberration, von 57 Prozent bei normalem Karyotyp und von nur zwölf Prozent bei Patienten mit komplexem Karyotyp. Dies wurde in einer Folgestudie bei 148 5q-Patienten mit einer Ansprechrate von 76 Prozent bestätigt, wobei davon knapp die Hälfte eine zytogenetische Remission erzielte. Das Ansprechen wurde nach einer medianen Therapiedauer von 4,6 Wochen erreicht, und das mediane Ansprechen betrug mehr als 104 Wochen. Aus den vorliegenden Daten ist zu schließen, dass die optimale Dosis für Lenalidomid zwischen 5 und 10 mg/d liegt. Lenalidomid ist vor allem bei Niedrig-Risiko MDS mit isoliertem 5q-wirksam, wobei keine EMEA-Zulassung vorliegt. Ursache dafür ist die für zu hoch befundene AML-Übergangsrate von 20 Prozent (nach fünf Jahren), retrospektive europäische Untersuchungen bei 5q-Patienten ohne Lenalidomidbehandlung scheinen diese Zahlen jedoch zu bestätigen. Interessante Ergebnisse liegen auch beim low/int-1 risk MDS ohne del(5q) vor, bei denen es in etwa 25 Prozent zum Ansprechen gekommen ist.

EPIGENETISCHE THERAPIEMÖGLICHKEITEN

Azanukleoside

Ein typischer Mechanismus der epigenetischen Modifikation ist die Regulation der Transkription durch DNA-Methylierung, welche durch die Enzyme DNA-Methyltransferasen (DNMTs) gesteuert wird. Abnorme DNA-Hypermethylierung durch Silencing von Tumorsuppressorgenen wird als wesentlich in der Tumorpathogenese postuliert. Klinisch haben sich die Azanukleoside 5-azacytidin und 5-aza-2’-deoxycytidin (Decitabin) durch eine Hemmung der DNMTS als hypomethylierende Substanzen bei MDS bewährt. Daneben dürften diese Substanzen auch über eine proapoptotische Wirkung verfügen. Das Nebenwirkungsprofil ist vor allem hämatologischer Natur. Da ein Ansprechen oft erst nach vier bis sechs Zyklen erreicht wurde, sollten zumindest vier Zyklen verabreicht werden.

Im Vergleich mit einer Azacytidin- Therapie mit einer konventionellen Behandlung bestehend aus BSC (Best Supportive Care) oder BSC + LDAraC (niedrig dosiertes Cytosinarabinosid) oder BSC + Induktionschemotherapie bei Hoch-Risiko MDS ließ sich für Azacytidin in einer multizentrischen Phase-III-Studie (AZA-001) ein signifikanter Überlebensvorteil von 24,4 gegenüber 15 Monaten und ein deutlicher Vorteil im Zweijahresüberleben von 51 gegenüber 26 Prozent nachweisen. Zudem konnte gezeigt werden, dass die Patienten von einer kontinuierlichen Therapie profitieren. So erhielten die Patienten, die eine CR (Complete Remission) erreichten, im median 16,5 Zyklen, und bei PR (Partial Remission) betrug die Zyklenanzahl 14. Weiters wurde mit verlängerter Behandlungszeit bei zirka der Hälfte der Patienten auch eindeutig die Remissionsqualität verbessert. Es dürfte eine kumulative Wirkung der Azacytidin-Therapie auf den MDS Klon vorliegen.

Die mit Spannung erwartete Phase-III-Studie der Schwestersubstanz Decitabin konnte diese beeindruckenden Ergebnisse jedoch nicht bestätigen. Der Unterschied im medianen Überleben war mit 10,1 versus 8,5 Monate (p=.38) nicht statistisch signifikant. Bei genauerer Betrachtung zeigen sich jedoch grundlegende Unterschiede zwischen den beiden Studien, vor allem das Design betreffend. Einerseits erlaubte der Vergleichsarm der Decitabine-Untersuchung lediglich supportive Maßnahmen, andererseits waren gravierende Unterschiede in der Anzahl der verabreichten Therapiezyklen festzustellen. Während in der AZA-001 Studie bis zur Progression der Erkrankung beziehungsweise bis zum Tod behandelt wurde, war die maximale Anzahl der Zyklen in der aktuellen Decitabine-Prüfung mit acht vorgegeben; zudem konnte die Therapie nach Erreichen einer CR und deren Erhaltung über zwei Zyklen bereits vorzeitig beendet werden. Dies führte dazu, dass die mediane Zyklenzahl auf vier beschränkt war und sich deutlich von den median neun Zyklen der Azacytidinstudie unterschied (siehe Tabelle 2). Zusammenfassend sind die bisher vorliegenden Ergebnisse für Azacytidin und Decitabin beim MDS vielversprechend. Es profitieren Patienten, bei denen eine aggressive Therapie nicht in Frage kommt, und es profitieren vor allem MDS-Subgruppen mit prognostisch ungünstigem Karyotyp wie komplexen Aberrationen oder Aberrationen am Chromosom 7.

Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDACI)

Die Modifikation der Chromatinstruktur durch Histondeacetylierung stellt eine weitere Möglichkeit der epigenetischen Regulation dar, da die Chromatinstruktur in der Nähe der Promotoren den Methylierungsgrad und die transkriptionelle Aktivität eines Gens beeinflusst. HDACs sind Enzyme, welche Acetylgruppen von acetyliertem Lysin am Histon abspalten. Dadurch wird die Bildung von Heterochromatin begünstigt und die Transkription vermindert. Ergebnisse liegen für die Monotherapie mit Substanzen wie Valproinsäure vor, wo sich ein Ansprechen der Erythropoese bei Niedrig-Risiko-Patienten in bis zu 50 Prozent zeigte. Zuletzt wurden auch erste vielversprechende Daten für epigenetische Kombinationstherapien präsentiert.

 

Der Beitrag ist eine vom Autor überarbeitete Version aus Wiener Medizinische Wochenschrift Skriptum, Ausgabe: 3/2009

Wahrscheinlichkeit des Ansprechens: Gesamtscore 0: 74% ; 1: 23% ; 2: 7%
Tabelle 1:
Nordic Score zur Prädiktion des Ansprechens auf Erythropoese-stimulierende Faktoren
    Score   Score
Transfusionsbedarf (Erythrozyten- konzentrate) < 2U/Monat 0 > 2U/Monat 1
Serum Epo- Spiegel < 500 U/L 0 > 500 U/L 1
Tabelle 2:
Indirekter Vergleich der beiden aktuellen randomisierten Phase-III-Studien mit hypomethylierenden Substanzen bei Patienten mit MDS
  AZA-001 Decitabine
Medianes Alter (Jahre) 69 69
Mediane Zyklen (n) 9 4
Medianes Überleben (Monate) 24,4 vs 15 P=0,003 10,1 vs 8,5 P=0,38
Zeit bis AML/Tod (Monate) 13 vs 7,6 P=0,003 8,8 vs 6,1 P=0,24
CR (%) 17 13
PR (%) 12 9
Major HI (%) 22 15

Von Dr. Thomas Nösslinger, Ärzte Woche

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