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Abb. 1: Schematische Darstellung des Wirkprinzips von Imatinib bei CML

Abb. 1: Schematische Darstellung des Wirkprinzips von Imatinib bei CML

Abb. 2: CML im Jahr 2009

Abb. 3: Design verschiedener Imatinib-Hochdosis-Studien (bei CML Patienten in chronischer Phase)

 
Innere Medizin 21. April 2009

Management der CML

* Interne I – Hämatologie und Onkologie, Krankenhaus der Barmherzigen Schwestern Linz

Die initiale Therapie der chronisch myeolischen Leukämie im Jahre 2009

Im Vergleich zu früheren Zeiten, wo verschiedene Therapieformen zunächst sorgfältig abgewogen werden mussten, stellt sich heute die aktuelle Datenlage seit der Einführung des Tyrosinkinasehemmers Imatinib vorerst einfach dar. Sie lautet: Bei Patienten in chronischer Phase der Erkrankung Imatinib (Glivec®) 400 mg/Tag oral für jedes Alter (≥18 Jahre), bei jedem Risiko (Sokal) und bei jedem Performance-Status, vorausgesetzt, der Patient ist zur Einnahme einer Tablette fähig. Für Patienten in der akzelerierten Phase oder in Blastenkrise beträgt die empfohlene initiale Dosis 600 mg/Tag. Diese Vereinfachung der Therapie der CML seit der Einführung von Imatinib stellt einen Meilenstein in der Medizingeschichte dar.

Seit den 60er Jahren des vergangenen Jahrhunderts ist bekannt, dass die Ursache der malignen Transformation bei der chronischen myeloischen Leukämie eine konstitutiv aktivierte Tyrosinkinase ist. Diese Tyrosinkinase ist die Folge einer Chromosomentranslokation zwischen den langen Armen von Chromosom 22 und Chromosom 9. Dabei kommt es zum reziproken Austausch von Teilen des ABL-Gens auf Chromosom 9 zum BCR-Gen auf Chromosom 22. Das so entstehende Fusionsgen BCR-ABL führt zur Produktion des BCR-ABL Proteins mit der onkogenen, konstitutiven Tyrosinkinaseaktivität.

Diese konstitutiv aktivierte Tyrosinkinase bzw. das BCR-ABL Gen kann dabei nicht nur in den üblicherweise bei der CML erhöhten weißen Blutzellen gefunden werden, sondern als Folge der Mutation in der hämatopoetischen Stammzelle, auch in Zellen der erythropoetischen und megakaryozytären Blutreihe als auch in B-Zellen und dendritischen Zellen. Mit Hilfe von Adenosintriphosphat ist die konstitutiv aktivierte BCR-ABL Tyrosinkinase in der Lage, „downstream“ signalgebende Zielproteine in der Zelle zu phosphorylieren und damit zu aktivieren. Diese Zielproteine fördern unter anderem die Zellproliferation und hemmen die Apoptose (programmierter Zelltod), was folglich zum ungehemmten und unkontrollierten Wachstum der weißen Blutzellen führt. Der Tyrosinkinasehemmer Imatinib ist nun in der Lage, durch eine kompetitive Verdrängung des Adenosintriphosphats diese Phosphorylierung zu unterbinden. Dies führt folglich zur Hemmung des „downstream signaling“ und in weiterer Folge zur Hemmung der Proliferation und zum programmierten Zelltod (Apoptose; Abb. 1).

Zulassungsstudie IRIS für die Erstlinienbehandlung der CML, 7Jahre Follow-up

Die Evidenz für die First-Line-Therapie der chronisch myeloischen Leukämie in chronischer Phase mit 400 mg Imatinib täglich gibt die Zulassungsstudie IRIS, in welcher Imatinib 400 mg/Tag in einer 1:1 Randomisierung gegen den seinerzeitigen palliativen Therapiestandard mit Interferon alpha 5 Mio. IU/m² plus niedrig dosiertem Cytosinarabinosid (Ara-C) getestet wurde. In diese Studie wurden insgesamt mehr als 1.100 Patienten eingeschlossen und mittlerweile liegen 7-Jahres Follow-up Daten vor. Nach aktuellsten Auswertungen sind nach sieben Jahren immer noch 60 Prozent der Patienten auf First-Line Imatinib im Imatinib Arm, wo hingegen im Interferon/Ara-C Arm nur noch 1,6 Prozent verblieben sind. Die Hauptursache für den Wechsel von Patienten von Interferon/Ara-C in den Imatinib Arm (ein Cross Over war in dieser Studie erlaubt) waren fehlendes Ansprechen, Unverträglichkeit und Nebenwirkungen. Die Tatsache, dass 65 Prozent der Patienten im Interferon/Ara-C Arm dieses Cross Over Design nutzten und nur noch neun Patienten (1.6 %) im Interferon/Ara-C Arm letztlich verblieben sind, macht einen Vergleich dieser beiden Arme wertlos. Von früheren Studien mit Interferon Monotherapie oder in Kombination mit Ara-C ist jedoch bekannt, dass das mediane Überleben mit dieser Behandlung bei vier bis sechs Jahren liegt. Zu diesem Zeitpunkt leben heute noch etwa 90 Prozent der Patienten unter der Therapie mit Imatinib. Somit zeigt sich, dass Imatinib einen signifikanten Überlebensvorteil im Vergleich zu bisherigen palliativen Therapieformen mit sich bringt. Die weiteren Analysen und Aussagen beschränken sich auf den alleinigen Imatinib Arm. Hier zeigte sich, dass es nicht nur relativ rasch bei nahezu allen Patienten zu einer kompletten hämatologischen Remission mit einer völligen Normalisierung des Blutbildes kommt (kumulatives, bestes Ansprechen 98 %) sondern bei einem überwiegenden Anteil der Patienten auch zu einer major und kompletten zytogenetischen Remission (kumulative CCR Rate 82 %).

Das geschätzte 7-Jahres-Überleben für die Patienten im Imatinib Arm beträgt 86 Prozent, wenn man die CML relevanten Todesfälle alleine betrachtet 94 Prozent. Die Überlebensdaten im Interferon Vergleichsarm sind annährend ident. Man muss sich jedoch, wie bereits oben angeführt, vor Augen halten, dass der überwiegende Teil zu Imatinib gewechselt ist. Somit lässt sich lediglich feststellen, dass der Wechsel nach initialer Interferon Therapie auf „Second-Line“ Imatinib keine negativen Auswirkungen hat.

Optimistisch stimmt auch die Beobachtung, dass mit Fortdauer der Imatinib Therapie die Rate an Patienten, welche in eine Akzeleration oder Blastenkrise übergehen, mit Fortdauer der Behandlung absinkt. Im letzten Beobachtungsjahr kam es bei keinem einzigen Patienten zu einer Akzeleration oder Blastenkrise, im siebenten Jahr bei einem Patienten.

Erwähnenswert und interessant erscheint auch die Tatsache, dass sich mit Fortdauer der Behandlung die Qualität des Ansprechens zunehmend verbessert. Eine Subanalyse an 100 australischen und deutschen Patienten der IRIS Studie zeigte, dass der Großteil der Patienten, die unabhängig von ihrem zytogenetischen Ansprechen analysiert wurden, mit Fortdauer der Behandlung eine major molekulare Remission erzielten (ca. 90 % der analysierten Patienten). Wiederum zeitlich etwas später, erreichen diese Patienten auch eine 4-log Reduktion der BCR-ABL Transkripte im peripheren Blut (Werte von ≤ 0.01 % entsprechend der “International Scale“ (IS); 77 % der Patienten nach 84 Monaten).

Stellenwert der kompletten zytogenetischen Remission (CCR)

Die IRIS-Daten zeigen auch, dass das Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remission mit dem besten ereignisfreien Überleben assoziiert ist. Bislang ist es lediglich bei 15 Patienten (bzw. 3 %), welche eine CCR unter Imatinib 400 mg in der IRIS Studie erreichten, zu einem Übergang in eine Akzeleration und Blastenkrise gekommen. Lediglich zehn Patienten (bzw. 2 %) welche eine CCR erzielten, starben bislang innerhalb von sieben Jahren an der CML. Deshalb ist das Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remission auch ein essentieller Bestandteil zur Bestimmung eines Therapieversagens oder eines suboptimalen Ansprechens nach den Empfehlungen des Europäischen LeukemiaNets (ELN) 2006. Als suboptimaler Response nach zwölf Monaten gilt demnach das Nicht-Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remission, das Nicht-Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remission nach 18 Monaten gilt als Therapieversagen. F. Guilhot präsentierte kürzlich eine Subanalyse der IRIS-Patienten, in der ganz klar ersichtlich war, dass grundsätzlich der Zeitpunkt des Erreichens einer kompletten zytogenetischen Remission per se nicht von Bedeutung ist.

Wichtig hingegen ist, dass eine zytogenetische Remission im Laufe der Therapie erzielt wird. Sobald diese erreicht ist, zeigt sich ein signifikant besseres Überleben im Vergleich zu Patienten, die eine komplette zytogenetische Remission nie erreichen. Allerdings muss einschränkend erwähnt werden, dass die Wahrscheinlichkeit, nach 18-monatiger Behandlung mit Imatinib eine komplette zytogenetische Remission zu erzielen, signifikant abnimmt und derzeit keine klaren Parameter existieren, die auf das Erreichen einer späten CCR hinweisen. Somit sollte nach 18 Monaten bei Nicht-Erreichen einer CCR die mögliche Ursache für ein nach ELN Kriterien somit vorhandenes Therapieversagen evaluiert werden. Empfohlen werden folgende Untersuchungen: Komplettes Restaging mit Zytologie, Histologie und Zytogenetik (± FISH) aus dem Knochenmark, molekulare Untersuchung von BCR-ABL quantitativ aus Knochenmark und Blut, Analyse von möglichen BCR/ABL Mutationen sowie die Messung der Imatinib Talspiegel im Blut.

Die Bestimmung der Imatinib Talspiegel ist mittlerweile in Österreich an drei Zentren (BHS Linz, Labdia Wien sowie Medizinische Universitätsklinik Innsbruck) möglich, alle drei Zentren haben sich einer vom ELN organisierten internationalen Qualitätsprüfung unterzogen. Die Bestimmung der Imatinib Talspiegel eignet sich auch sehr gut zur Überprüfung der Compliance der Patienten, besonders bei Fortdauer der Behandlung. Erniedrigte Spiegel sind allerdings auch durch verschiedene Komedikationen möglich, insbesondere bei gleichzeitiger Einnahme von Dexamethason, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin oder von Johanniskraut kann es zu Interaktionen im Zytochrom P450 Abbau kommen. An dieser Stelle muß jedoch berücksichtigt werden, daß mit diesen Methoden Serumspiegel gemessen werden, deren Korrelation mit den intrazelluär aktiven Konzentrationen möglicherweise nicht korrelieren, da die Aufnahme und Abgabe von Imatinib in Zellen durch membranständige Transportermoleküle (z. B. MDR1, Oct1) gesteuert ist. Die Expression dieser Transporter ist bei Patienten unterschiedlich und deren Bedeutung für die Vorhersage des Ansprechens Gegenstand der aktuellen Forschung. Die häufigsten Ursachen für ein Therapieversagen sind jedoch eindeutig Mutationen im BCR-ABL Gen oder (seltener) Amplifikationen des BCR-ABL Gens. Im Fall einer genomischen Amplifikation von BCR-ABL kommt es zu einer Überexpression des BCR-ABL Proteins. Dies bedeutet, dass unter Umständen die Menge an zugeführtem Imatinib nicht ausreicht, um die Signalkaskade völlig zu blockieren. In diesen Fällen ist die Erhöhung der Imatinib Dosis auf 600 bis 800 mg viel versprechend, vor allem, wenn unter Imatinib 400 mg keine nennenswerten Nebenwirkungen aufgetreten sind. Auch bei Vorliegen einer Mutation kann die Erhöhung der Imatinibdosis erfolgreich sein, vorausgesetzt, dass die für die jeweilige Mutation bekannte IC50 in einem für Imatinib weiterhin sensitiven Bereich liegt. Ist dies nicht der Fall, liegen also Imatinib-insensitive Mutationen vor, kann heute auf so genannte Zweitgenerations-Tyrosinkinasehemmer (Dasatinib, Nilotinib) gewechselt werden.

Zweitgenerations-Tyrosinkinase-hemmer Dasatinib und Nilotinib

Diese beiden Zweitgenerations-Tyrosinkinasehemmer unterscheiden sich derart, dass Nilotinib ein hoch selektiver BCR-ABL Inhibitor ist, der zehn- bis 50-mal potenter ist als Imatinib. Dasatinib hingegen ist ein Multikinase-Inhibitor, der einerseits eine sehr hohe Potenz gegenüber BCR-ABL aufweist (350-fach potenter als Imatinib), zudem jedoch auch vor allem Kinasen der SRC-Familie hemmt.

Beide Substanzen haben bisher in Phase II Studien gezeigt, dass sie nach Imatinib-Versagen in hohem Ausmaß in der Lage sind, nicht nur neuerliche komplette hämatologische Remissionen (77–91 %) sondern auch major zytogenetische Remissionen (57–62 %) und komplette zytogenetische Remissionen (41–53 %) zu erzielen. Ein Head-to-Head Vergleich dieser beiden Studien ist nur bedingt möglich, da einerseits die Follow-up Daten variieren (18 Monate für Nilotinib vs. 24 Monate für Dasatinib) und auch die Einschlusskriterien nicht völlig ident sind. Erwähnenswert scheint, dass in der Phase II Nilotinib-Studie keine Patienten eingeschlossen wurden, die im Rahmen der vorangegangenen Imatinib Behandlung eine major zytogenetische Remission erzielt haben. Weiters erwähnenswert ist, dass in der initialen Phase II Studie Dasatinib mit zweimal 70 mg relativ hoch dosiert war, was doch zu einer erheblichen Nebenwirkungsrate (unter anderem zu Pleuraergüssen) geführt hat. Dies führte häufig zu einer notwendigen Unterbrechung der Behandlung bzw. zu einer Dosisreduktion auf eine mediane Tagesdosis von 100 mg anstelle von 140 mg. Mittlerweile gibt es auch eine Vergleichsstudie von Dasatinib 100 mg versus 140 mg bei CML Patienten in chronischer Phase. Die Ergebnisse im Erreichen von major zytogenetischen Remissionen, kompletten zytogenetischen Remissionen und major molekularen Remissionen waren im Wesentlichen ident, egal ob 100 mg oder 140 mg als Tagesdosis appliziert wurden. Die 100 mg Einmaldosierung von Dasatinib erwies sich jedoch als klar vorteilhaft hinsichtlich der Häufigkeit von hämatologischen als auch nicht hämatologischen Nebenwirkungen. Mittlerweile sind 100 mg Dasatinib/Tag die empfohlene Dosierung zur Zweitlinienbehandlung der CML in chronischer Phase. Verglichen mit Nilotinib sind die Raten an hämatologischen Toxizitäten zwischen Dasatinib 1 x 100 mg und Nilotinib (2 x 400 mg/die) vergleichbar. Bei den nicht-hämatologischen Toxizitäten stehen bei Dasatinib Pleuraergüsse und periphere Ödeme im Vordergrund, bei Nilotinib vorübergehende Erhöhungen der Leberfunktionsproben inklusive Bilirubin, weiters Erhöhungen von Lipase, sowie Hyperglykämien und Hypophosphatämien.

Bei der Auswahl des Zweitgenerations-Tyrosinkinasehemmers wird unter Umständen das zu erwartende Nebenwirkungsprofil eine Rolle spielen. So wird man z. B. bei Patienten mit pulmonalen Problemen eher Nilotinib bevorzugen, umgekehrt bei Patienten mit Z. n. Pankreatitis oder bei Diabetikern eher Dasatinib. Das Nebenwirkungsprofil sollte jedoch nur ein Parameter unter mehreren bei der Auswahl des Zweitgenerations-Tyrosinkinasehemmers sein. Erste Ergebnisse zeigen, dass einige Mutationen sensitiver für den einen oder anderen Zweitgenerations-Tyrosinkinasehemmer sind. Die Analyse hinsichtlich des möglichen Vorliegens von BCR-ABL Mutationen vor der Wahl des Zweitgenerations-Tyrosinkinasehemmers ist deshalb sehr wichtig. Wenngleich die Datenlage diesbezüglich noch eingeschränkt ist, scheint bei Vorliegen von P-Loop-Mutationen eher Dasatinib zu bevorzugen zu sein, bei Vorliegen anderer Mutationen wie z. B. der F317L Mutation eher Nilotinib. Erfreulicherweise zeigte sich auch, dass es für beide Zweitgenerations-Tyrosinkinasehemmer so gut wie keine Kreuzintoleranz der Nebenwirkungen gibt, das heißt wenn z. B. unter Imatinib eine Nebenwirkung wie Hautausschlag oder Lebertoxizität aufgetreten ist, dieselbe Toxizität unter Nilotinib oder Dasatinib nicht zu erwarten ist.

Eine besondere Situation liegt vor, wenn im Rahmen der Mutationsanalyse eine T315I Mutation diagnostiziert wird. Bedauerlicherweise sind beide Zweitgenerations-Tyrosinkinasehemmer insensitiv gegenüber dieser Mutation. In diesem Fall ist, wenn möglich, rasch eine allogene Stammzelltransplantation durchzuführen. Ist dies nicht möglich, sind andere Therapievarianten zu versuchen, u.a. die Verwendung von Homoharringtonin (HHT), Interferon-alpha oder Hydroxyurea.

Stellenwert der allogenen Stammzelltransplantation

Eine Upfront-Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie durch eine allogene Stammzelltransplantation wird nicht mehr empfohlen. Alle Patienten sollten vorerst einer Behandlung mit Imatinib 400 mg unterzogen werden. Die allogene Stammzelltransplantation kommt jedoch bei Vorliegen einer Imatinib-Intoleranz oder Imatinib-Resistenz neuerlich ins Spiel. Zu diesem Zeitpunkt sollte eine allogene Stammzelltransplantation in Erwägung gezogen werden, auch dann, wenn vorerst entschieden wird, einen Zweitgenerations-Tyrosinkinasehemmer zu versuchen. Dieser kann für ein weitgehendes „Debulking“ verwendet werden, um anschließend im Stadium der minimalen Resterkrankung die allogene Stammzelltransplantation durchzuführen. Entscheidet man sich bei neuerlich exzellentem Ansprechen auf einen Zweitgenerations-Tyrosinkinasehemmer für ein Beibehalten der Medikation, sollte bei ersten Anzeichen eines Verlustes des Ansprechens möglichst rasch eine allogene Transplantation durchgeführt werden. Grundsätzlich sprechen Parameter wie niedriges Alter, guter WHO Performance Staus, Verfügbarkeit eines idealen, gut gemachten HLA-identen Spenders, eine rasche Krankheitsprogression, Vorliegen von BCR-ABL Mutationen mit schlechter Sensitivität gegenüber Dasatinib oder Nilotinib bzw. das Vorliegen der T315I Mutation für die Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation.

Auch das Vorliegen einer akzelerierten Phase oder Blastenkrise favorisiert die Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation. Zur Einschätzung des Risikos einer allogenen Stammzelltransplantation dient weiterhin der bereits 1998 beschriebene „Gratwohl Score“, der Parameter wie Alter des Patienten (< 20 Jahre, 20–40 Jahre, > 40 Jahre), Phase und Dauer der Erkrankung bis zur Transplantation sowie Art (verwandter, unverwandter Spender) und Geschlecht des Spenders berücksichtigt. Jüngste Daten zeigen erfreulicherweise, dass die Ergebnisse bei Verwendung eines gematchten unverwandten Spenders ident zu den Ergebnissen bei Verwendung von verwandten gematchten Spendern sind.

Zukünftige Entwicklungen

Kombinationstherapien mit Imatinib (SPIRIT-Studie)

Imatinib wurde in Kombination mit verschiedenen anderen Substanzen, die erfolgreich in der CML-Behandlung eingesetzt wurden, getestet. Dazu wurden zuletzt Daten aus der so genannten SPIRIT-Studie von Francois Guilhot präsentiert. Im Wesentlichen wurden Patienten mit einer Therapie von Imatinib 400 mg ± Cytosinarabinosid (14 Tage/Monat) sowie Imatinib 400 mg ± pegyliertem Interferon-alpha 2a (90 µg/Woche) verglichen. Hier zeigte sich ein Trend bezüglich eines besseren kompletten zytogenetischen Responses nach zwölf Monaten für Imatinib plus pegyliertem Interferon, wenngleich diese Unterschiede nicht statistisch signifikant waren. Wurde jedoch das major molekulare Ansprechen nach sechs und zwölf Monaten verglichen, zeigte sich im Vergleich zu Imatinib 400mg ein signifikant besseres molekulares Ansprechen für Imatinib + pegyliertem Interferon (20 % vs. 39 % nach 6 Monaten, p=0,0005 bzw. 38 % vs. 57 % nach 12 Monaten, p=0,0008). Inwieweit dies letztlich in ein besseren Gesamtüberleben mündet oder ob eventuell dadurch eine Eradikation der leukämischen Stammzelle erzielt werden kann, bleibt abzuwarten.

Beenden von Imatinib (STIM-Studie)

Nach derzeitigem Wissenstand ist die Therapie mit Imatinib lebenslang bzw. bis zum Progress durchzuführen. Darunter kann immerhin bei über 80 Prozent der Patienten erfolgreich die chronische Phase prolongiert werden (Abb. 2). Eine französische Arbeitsgruppe präsentierte kürzlich Daten von CML-Patienten, welche unter Imatinib, für mindestens zwei Jahre eine komplette molekulare Remission hatten. Dies bedeutet, dass während zahlreicher Kontrollen keinerlei BCR-ABL Transkripte mit der sensitivsten Messmethode, nämlich einer so genannten „nested-PCR“ nachgewiesen werden konnten. Bei diesen Patienten wurde Imatinib abgesetzt und anschließend ein engmaschiges molekulares Monitoring durchgeführt. Im Rahmen der STIM („Stop Imatinib“)-Studie wurden bislang 69 Patienten rekrutiert. Nach Absetzen von Imatinib kam es in etwa bei der Hälfte der Patienten (in der Regel rasch innerhalb von 6 Monaten) zu einem molekularen Relaps (neuerlich nachweisbare BCR-ABL Transkripte im peripheren Blut), während es bei der anderen Hälfte bislang nicht dazu gekommen ist. Inwieweit das Ausbleiben eines molekularen Relapses dauerhaft ist, bleibt abzuwarten. Diese Daten sind natürlich von größtem Interesse, jedoch als höchst experimentell anzusehen und sollten außerhalb einer klinischen Studie nicht durchgeführt werden. Inwieweit eine vorangegangene Interferon-Behandlung für das Ausbleiben eines molekularen Relapses von Bedeutung ist, bleibt derzeit ebenfalls offen.

Hoch dosiertes Imatinib (ISTAHIT-, TOPS-, ELN-Studie)

Im Rahmen des ASH-Kongresses 2008 wurden drei Phase III Studien vorgestellt, die eine hoch dosierte Imatinib Therapie mit 800 mg/Tag mit der Standarddosierung von 400 mg/Tag verglichen. Das Rationale in einer höher dosierten Imatinib Therapie liegt in der Tatsache, dass trotz der hervorragenden Ergebnisse mit Imatinib 400 mg ein Großteil der Patienten eine minimale Resterkrankung aufweist. Weiters haben Phase II Studien mit 800 mg Imatinib sowohl bei First-Line Behandlung als auch in der Second-Line Therapie an einer allerdings kleinen Patientenanzahl gezeigt, dass durch hoch dosiertes Imatinib ein rascheres zytogenetisches und molekulares Ansprechen erzielbar ist.

Ein rasches zytogenetisches Ansprechen gilt bislang auch als guter Prediktor für ein besseres Gesamtüberleben. Frühes Ansprechen sollte das Risiko einer Progression minimieren. Die ISTAHIT-Studie der Central European Leukemia Study Group (CELSG) testete dabei an bereits vorbehandelten Patienten (welche jedoch Imatinib naiv waren) Imatinib 400 mg täglich vs. Imatinib 800 mg täglich über einen Zeitraum von sechs Monaten, anschließend erfolgte eine Reduktion auf 400 mg täglich (Abb. 3). Dabei konnten unter anderem in den ersten sechs Monaten signifikant höhere major und komplette zytogenetische Remissionen mit Imatinib 800 mg/Tag erzielt werden, der primäre Endpunkt (major zytogenetische Remissionen nach 12 Monaten) war jedoch im Rahmen der ersten geplanten Zwischenauswertung noch nicht signifikant unterschiedlich. Die so genannte TOPS-Studie testete Imatinib 400 mg vs. 800 mg Imatinib/Tag bei neu diagnostizierten Patienten in chronischer Phase. Auch diese Studie zeigte einen ähnlichen Trend mit signifikant besseren zytogenetischen und auch major molekularen Remissionen nach drei und sechs Monaten. Der primäre Endpunkt dieser Studie (major molekulare Remissionen nach 12 Monaten) ist jedoch ebenfalls statistisch nicht signifikant unterschiedlich.

Die ELN-Studie schließlich testete ident zur TOPS Studie die beiden unterschiedlichen Imatinib Dosierungen bei neu diagnostizierten CML-Patienten in chronischer Phase, schloss aber lediglich Patienten mit hohem Sokal Risiko ein. Hier zeigten sich interessanterweise keine nennenswerten signifikanten Unterschiede, auch nicht zu frühen Zeitpunkten. Die hoch dosierte Imatinib-Gabe bei Patienten in chronischer Phase ist vorerst weiterhin als experimentell zu bezeichnen, wenngleich sowohl die ISTAHIT als auch die TOPS-Studie ein rasches, zytogenetisches und molekulares Ansprechen im Rahmen einer Phase III Studie bestätigen. Inwieweit dieses frühe Ansprechen mit einem besseren Gesamtüberleben und einer niedrigeren Rate an Sekundärmutationen assoziiert ist, bleibt abzuwarten.

Zweitgenerations-Tyrosinkinase-hemmer in der Erstlinientherapie

Am ASH-Meeting im Dezember 2008 wurden die aktuellen Daten bezüglich der Zweitgenerations-Tyrosinkinasehemmer Nilotinib und Dasatinib in der Erstlinientherapie auf den neuesten Stand gebracht. Dabei zeigt sich, dass mit beiden Substanzen, sowohl mit Dasatinib als auch mit Nilotinib, in kurzer Zeit hohe Raten an kompletten zytogenetischen Remissionen erzielbar sind. Unter Dasatinib erreichen 93 Prozent nach sechs Monaten bzw. 97 Prozent nach zwölf Monaten eine komplette zytogenetische Remission, unter Nilotinib 100 Prozent nach sechs Monaten bzw. 96 Prozent nach zwölf Monaten. Die major molekulare Response Rate mit Nilotinib betrug nach sechs Monaten 45 Prozent, nach zwölf Monaten 52 Prozent. Unter Dasatinib erreichten 34 Prozent der Patienten nach zwölf Monaten eine major molekulare Remission. Diese Daten zeigen, dass mit den Zweitgenerations-Tyrosinkinasehemmern grundsätzlich rascher und bei nahezu allen Patienten komplette zytogenetische Remissionen erreicht werden können. Die offenen Fragen sind, inwieweit sich dies in einem verbesserten Gesamtüberleben niederschlagen wird.

Interessant bleibt, inwieweit die rasch erzielten kompletten zytogenetischen Remissionen auch zu weniger Sekundärmutationen führen. Aufgrund der hohen Raten an major molekularen Remissionen bleibt abzuwarten, inwieweit mit diesen Zweitgenerations-Tyrosinkinasehemmern möglicherweise auch eine völlige Eliminierung des BCR-ABL positiven Zellklons möglich sein könnte. Aufgrund der kleinen Patientenzahlen und der kurzen Nachbeobachtungszeit sind Zweitgenerations-Tyrosinkinasehemmer derzeit lediglich im Rahmen von Studien verfügbar. Kritisch muss sicherlich auch die etwas höhere Nebenwirkungsrate im Vergleich zu Imatinib gesehen werden. Immerhin werden bei 36 Prozent der Patienten unter Nilotinib vorübergehende Behandlungsunterbrechungen und bei 32 Prozent Dosisreduktionen berichtet, bei Dasatinib hatten sogar 54 Prozent der behandelten First-Line Patienten vorübergehende Dosisunterbrechungen. Langzeitbeobachtungen für diese Substanzen fehlen ebenso, insbesondere muss abgewartet werden, inwieweit eine Langzeitblockade von multiplen Tyrosinkinasen unter Dasatinib Probleme bereiten könnte.

Neue Substanzen

Trotz der Tatsache, dass bei einem Großteil der Patienten dauerhafte zytogenetische Remissionen und dadurch ein exzellentes Überleben mit guter Lebensqualität trotz notwendiger Dauerbehandlung erzielt werden können, sind zahlreiche weitere interessante Substanzen in klinischer, präklinischer oder experimenteller Erforschung.

Bereits in klinischer Phase II Erprobung befindet sich Bosutinib, ein ebenfalls oral verfügbarer dualer Src/Abl Inhibitor, welcher 200-fach potenter als Imatinib ist. Bosutinib zeigte eine gute Effektivität in Imatinib resistenten Patienten in chronischer Phase. 40 Prozent erzielten unter Bosutinib eine major zytogenetische Remission bzw. 29 Prozent eine komplette zytogenetische Remission. Unter den Patienten mit einer major zytogenetischen Remission erzielten 33 Prozent auch eine major molekulare Remission bzw. 17 Prozent eine komplette molekulare Remission.

Erste Daten zeigen auch, dass die Substanz generell gut toleriert wird, die häufigsten Nebenwirkungen von Bosutinib sind gastrointestinaler Natur (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall), im Wesentlichen sind diese Nebenwirkungen jedoch nach der WHO Graduierung Grad I-II und gut zu managen und in der Regel auch nur vorübergehend. Grad III-IV nicht hämatologische Toxizitäten waren Durchfall in acht Prozent, Hautausschläge in acht Prozent und Anstiege des ALT (früher GPT) Wertes (5 %). Generell zeigt sich Bosutinib sehr effektiv bei Patienten in CML in chronischer Phase über einen weiten Bereich von Mutationen, leider jedoch nicht gegenüber der T315I Mutation. Weiters sind so genannte allosterische BCR-ABL Inhibitoren in präklinischer Erprobung, die nicht wie Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib als ATP-Kompetitoren wirken. Interessant scheint unter anderem die Substanz ON012380 zu sein, die möglicherweise auch eine Aktivität gegen die hochgradig Imatinib-, Dasatinib- und Nilotinib-resistente Mutation T3151 aufweist. Auch der Aurorakinase Inhibitor MK-0457 (früher VX-680) konnte als Substanz mit Aktivität gegenüber BCR-ABL T315I identifziert werden.

Fazit

Durch die Verfügbarkeit von Zweitgenerations-Tyrosinkinasehemmer und durch die hervorragende Wirkung von Imatinib First-Line hat sich nicht nur das Überleben der Patienten mit chronisch myeloischer Leukämie signifikant verbessert, sondern auch deren Lebensqualität. Zudem sind bereits weitere Tyrosinkinasehemmer mit potentieller Wirkung auf die BCR-ABL Tyrosinkinase in präklinischer und klinischer Evaluation. Aufgrund dieser Entwicklung ist die Indikation zur allogenen Stammzeltransplantation bei der CML seltener geworden und spielt heute hauptsächlich eine Rolle nach Imatinib-Versagen, auch wenn ein Ansprechen auf einen Zweitgenerations-Tyrosinkinasehemmer vorliegt.

 

 

Literatur beim Autor.

 

 

 

 

 

 

 

 

Korrespondenz: Univ.-Prof. Dr. Andreas Petzer Interne I – Hämatologie und Onkologie Krankenhaus der Barmherzigen Schwestern Linz Seilerstätte 4, 4010 Linz, Tel.: 0732/7677-7138, Fax: 0732/7677-7139 E-Mail: Internet: www.bhs-linz.at

Univ.-Prof. Dr. Andreas Petzer *, Wiener Klinisches Magazin 2/2009

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