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Innere Medizin 18. April 2009

„Targeted therapies“ bei gynäkologischen Malignomen

Die Komplexität der therapeutisch anvisierten Systeme steigt stetig

Seit den Anfängen der Chemotherapie besteht der Wunsch eines selektiven „Targetings“ von Tumorzellen. Durch eine bessere Charakterisierung der zu behandelnden Tumoren ist man diesem Wunsch zwar heute etwas näher gekommen, ohne jedoch eine echte Tumorselektivtät in der onkologischen Therapie erreicht zu haben.

Noch keine echte Tumorselektivität erreicht

Der erste klinisch relevante Schritt in diese Richtung wurde durch die Hormonrezeptor-Bestimmung und die Verfügbarkeit einer effektiven Therapieoption mit der als Anti-Östrogen wirkenden Substanz Tamoxifen beim Mamakarzinom erreicht. Zwanzig Jahre später, Ende der 90er Jahre, brach das eigentliche Zeitalter der sogenannten „Biologicals“ mit dem Einsatz des humansierten monoklonalen Anti-HER-2NEU-Antikörpers in der Therapie des HER-2-NEU-über-exprimierenden Mamakarzinoms ein. Aus beiden Beispielen geht hervor, dass es mittlerweile gelungen ist, definierte, für das Überleben von Tumorzellen relevante Moleküle therapeutisch zu treffen. Leider sind solche Zielmoleküle nicht in jedem Tumor ausreichend und gleich stark exprimiert und übernehmen zudem auch in gesunden Zellen wichtige Funktionen. Somit setzt eine effiziente „Targeted Therapy“ eine genaue Charakterisierung des Tumors hinsichtlich der angepeilten Zielmoleküle voraus. Aufgrund der Komplexität der gezielt therapeutisch beeinflussten zellulären Signalkaskaden zeigt sich aber immer häufiger, dass es in Zukunft zweckmäßig sein kann, neben dem eigentlichen Zielmolekül auch weitere interferierende Kernmoleküle der entsprechenden Kaskade zu bestimmen, um die Wirksamkeit einer solchen zielgerichteten Therapie annähernd voraussagen zu können. Ein weiteres Problem dieser modernen Therapieform scheint auch das Phänomen der Redundanz in dem integrierten Netzwerk der unzähligen Signalkaskaden sowohl in normalen als auch in malignen Zellen darzustellen. Es muss angenommen werden, dass im Falle einer Unterbrechung eines Signaltransduktionsweges durch eine zielgerichtete Therapie die Tumorzelle durchaus im Stande sein kann, einen oder mehrere alternative Pfade der Signalüber- tragung zu aktivieren, um die Funktion des blockierten Weges wenigstens teilweise zu kompensieren. Abgesehen von den gewonnenen Erkenntnissen über die Aktivierung des HER-2NEU-Pathways nach erfolgter Tamoxifenresistenz gibt es derzeit keine handfeste klinische Daten, die auf eine Resistenzentwicklung, sei es durch molekulare Anpassung der Tumorzellen oder durch einfache Selektion unter Biologicals, schließen lassen. Mit solchen Phänomenen muss allerdings auch gerechnet werden.

Was ist die maximal finanzierbare Dosis?

Durch immer neue molekularbiologische Erkenntnisse, denken wir nur an die Epigenetik und die mi-RNAs, wird die Komplexität der therapeutisch anvisierten Systeme stetig steigen. Hierdurch werden in Zukunft zunehmend „high throughput“ Labormethoden nötig sein, um zeitgemäß eine entsprechend genaue Charakterisierung des Tumors zu ermöglichen und „Targeted Therapies“ ins (Halb)blinde zu vermeiden. Die damit verbundenen Kosten werden zusammen mit den hohen Preisen der Biologicals selbst bald an eine Obergrenze des Finanzierbaren im Sozialsystem stoßen, und klinische Studien werden neben der maximal tolerierbaren Dosis (MTD) auch die maximal finanzierbare Dosis im Auge behalten müssen. Neben dieser sozialpolitischen Nebenwirkung haben wir in letzter Zeit erkennen müssen, dass auch zielgerichtete Therapien, wie wäre es auch anders denkbar, mit erheblichen, oft unerwarteten und schwer in das theoretische Denkkonzept passenden organischen Nebenwirkungen verbunden sind und wir noch weit von einer tumorselektiven Therapie entfernt sind. Obwohl sich das Nebenwirkungsprofil der Biologicals völlig von dem der klassischen Zytostatika (wie Übelkeit, Erbrechen und Haarausfall) unterscheidet und diese Substanzen meistens subjektiv gut vertragen werden, sollten die, wenn auch relativ selten auftretenden Nebenwirkungen aufgrund ihrer Schwere keineswegs unterschätzt werden. Man denke hier etwa an die Kardiotoxizität von Trastuzumab, die pulmonale Toxizität von Erlotinib und die Hypertonie im Rahmen einer Bevazizumab-Therapie. Des weiteren muss auf die akneforme Hauterscheinungen, die unter einer EGF-Rezeptor Blockade auftreten, und deren Schweregrad deutlich mit der therapeutischen Wirksamkeit assoziiert ist, hingewiesen werden. Insbesondere bei den gängigen Langzeittherapien ist diese Nebenwirkung mit einer starken psychischen Belastung der Patientin verbunden. In aller Regel ist bei einer Monotherapie mit den einzelnen Biologicals die Nebenwirkungsrate als sehr gering anzusehen. Das gilt leider meistens auch für ihren messbaren therapeutischen Effekt, der oft durch eine Kombination mit einem klassischen Zytostatikum stark gesteigert werden kann. In solchen Kombinationstherapien zeigt sich dann regelmäßig ein verstärktes und möglicherweise geändertes Nebenwirkungsprofil der zielgerichteten Behandlung.

Indikation in Rezidivsituationen

Außer der Tamoxifen- und der anti-HER-2NEU-Therapie beim Mamakarzinom, deren Wirksamkeit in der adjuvanten Situation mehr als belegt ist, haben sich die Biologicals bislang bei keinem gynäkologischen Malignom in der primären Standardtherapie etablieren können. Allerdings gibt es sowohl für das Mamma- als auch für das Ovarialkarzinom in der Rezidivsituation gute Wirksamkeitsdaten für die Kombination von Paclitaxel (wöchentlich) und den Angiogenese-Hemmer Bevazizumab (zwei-wöchentlich), so dass diese Kombination in diesem Patientensetting große Anwendung findet. Trotz eines exzellenten therapeutischen Index muss jedoch beim Ovarialkarzinom auf die Vermutung, dass es unter dieser Kombination zu einer erhöhten Rate an lebensbedrohlichen Darmperforationen kommen kann, hingewiesen werden. Gegenwärtig wird Pazupanib als oralen Tyrosinkinase-Hemmer des VEGF-Rezeptors in der gleichen Indikation beim Ovarialkarzinom auf seine Wirksamkeit hin überprüft. In einer europäischen Multizenter-Studie wird derzeit unter Mitwirkung der AGO-Österreich das Pazupanib in der sogenannten „Maintenance Therapie“ über 1 Jahr nach abgeschlossener Primärtherapie untersucht. Ebenfalls läuft eine von der EORTC initiierte weltweite Studie, in der die Wirksamkeit der EGF-R Blockade mittels Erlotinib in der Erhaltungstherapie des Ovarialkarzinoms untersucht wird. Insgesamt wurden 880 Patientinnen, davon 92 aus Österreich, rekrutiert und über 2 Jahre behandelt.

 

Die Ergebnisse sind in nächster Zukunft zu erwarten. Mit großem Einsatz verfolgt die AGO die Initiierung einer österreichweiten Studie zusammen mit der Österreichischen Gesellschaft für Radioonkologie (ÖGRO), in der ein voll humanisierter Anti-EGF-R-Antikörper, das Paniturnumab, in der Primärtherapie des fortgeschrittenen Zervixkarzinoms als Adjuvans zur klassischen Radiochemotherapie untersucht wird. Dem Panitumumab wird eine strahlensensibilisierende Wirkung zugesprochen, und es hat den Vorteil einer außergewöhnlich langen Halbwertzeit. Beide Eigenschaften stellen die Rationale zur erhofften Wirkungssteigerung in diesem Therapiekonzept dar.

Tumorstammzellen wären die eigentlichen Ziele

Eines der fundamentalsten Probleme der „Targeted Therapies“, aber auch aller klassischen systemischen Onkotherapien, kann am besten durch die Frage „Do we miss the target?“ charakterisiert werden. Diese Unsicherheit, ob unsere Therapien gegenwärtig die richtigen „Zielzellen“ treffen, wurde in den letzten Jahren durch neue Erkenntnisse um die Tumor-Stammzell-Hypothese entfacht. Letztere gründet auf der Annahme einer strikten hierarchischen Organisation des Tumors bezogen auf dessen Möglichkeiten zum Wachstum und zur Ausbreitung. Demnach würde nur ein sehr geringer Prozentsatz aller Tumorzellen für das Langzeit-Überleben und für die metastatische Ausbreitung eines Tumors verantwortlich sein. Zu dem muss hervorgehoben werden, dass solche Tumor- Stammzellen eine konstitutive Resistenz gegenüber herkömmlichen Toxinen und somit auch Zytostatika aufweisen. Dabei handelt es sich um ein Schutz-Phänomen, das allen Stammzellen des Körpers zu eigen ist, um nach Toxinschäden eine Regeneration der Gewebe zu gewährleisten. Genau diese Stamm- oder Vorläufer-Zellen wären die eigentlichen therapeutische Ziele, um eine langfristige Degeneration des Tumors zu erzielen und somit Aussicht auf Kurration oder wenigstens Chronifizierung einer malignen Erkrankung zu erreichen. Die eigentliche „Targeted Therapy“ der Zukunft sollte nicht die große Masse an Tumorzellen mit nur mehr begrenzter Teilungs- und Überlebensfähigkeit anvisieren, sondern ihr Ziel sollten definierte Molekülstrukturen des sogenannten Stammzellpools darstellen. Dies setzt ein kategorisches Umdenken vor allem in der biomolekularen Charakterisierung der einzelnen Tumoren voraus. Beide oben vorgestellten Studien in der „Maintenance Therapie“ des Ovarialkarzinoms bieten diesbezüglich interessante Ansätze und könnten zukunftsweisend sein. Es ist aus in vitro Untersuchungen bekannt, dass Stammzellen für ihre Expansion EGF benötigen, und somit könnte Erlotinib wenigstens teilweise die Teilungsaktivität zurück gebliebener Stammzellen hemmen. Andererseits ist auch bekannt, dass diese Zellen in ihrem Schlummerzustand bevorzugt Kontakt zu kleinen Gefäßen suchen, um durch VEGF im Zusammenspiel mit einer einsetzenden Neoangiogenese gleichzeitig in ihrer Teilungspotenz gefördert zu werden. Unter diesem Aspekt wäre die Erhaltungstherapie mittels Panupanib, das übrigens auch das Stammzell-Oberflächenantigen c-kit zu hemmen scheint, eine vielversprechende Strategie.

Fazit

Mit den „Targeted Therapies“ haben wir nunmehr das Zeitalter erreicht, in dem wir anhand unseres Wissen um die Molekularstruktur einer Krankheit in der Lage sind, Therapeutika als sogenannte „small molecules“ per Computer zu designen oder als humanisierte Antikörper rekombinant herzustellen. Das war beileibe nicht immer so! Medizinhistorisch wurden die für ihre Zeit revolutionären und bis heute unverzichtbaren Medikamente wie das Penicillin oder das Aspirin, durch günstige Umstände rein zufallsmäßig entdeckt.

Aufgrund der Vielfalt und der Komplexität der integrativen Netzwerke im Innenleben von Tumorzellen werden wir in unserem Bestreben nach wirklich effizienten onkologischen Therapien, so fürchte ich, auch diesmal nicht auf den einen oder anderen glücklichen Zufall verzichten können.

Zum Autor
Univ.-Prof. Alain G. Zeimet
Universitätsklinik für Gynäkologie und Geburtshilfe
Medizinische Universität Innsbruck
Anichstraße 35
6020 Innsbruck
Fax: ++43/512/504-23055
E-Mail:
http//www.frauenklinik.at

Alain G. Zeimet, Universitätsklinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Medizinische Universität Innsbruck, Wiener Medizinische Wochenschrift Skriptum 5/2009

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