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Innere Medizin 18. April 2009

Virale Hepatitiden – Update: Hepatitis B

Wann ist eine antivirale Therapie indiziert?

Die Indikation zur Durchführung einer antiviralen Therapie sowie die medikamentösen Therapieoptionen haben bei Patienten mit chronischer Hepatitis B in den letzten Jahren eine deutliche Weiterentwicklung erfahren. Dem wurde in rezenten Aktualisierungen der Empfehlungen von nationalen Gesellschaften (inkl. der Österreichischen Gesellschaft für Gastroenterologie und Hepatologie [ÖGGH]) sowie der Europäischen Gesellschaft für Lebererkrankungen (EASL) Rechnung getragen (1-3). Die wichtigsten Neuerungen werden kurz skizziert.

Therapieindikation

Grundsätzlich muss bei der chronischen Hepatitis B die Indikation zur Therapie individualisiert unter Einbeziehung von Lebensalter des Patienten, Begleiterkrankungen, Schwere der Lebererkrankung, Ansprechwahrscheinlichkeit, Nebenwirkungsprofil bzw. Resistenzmuster und in Kenntnis limitierter Langzeitdaten der Therapie mit Nukleos(t)iden gestellt werden. Die Indikation zur Durchführung einer antiviralen Therapie ergibt sich in Zusammenschau von:

  • Höhe der Serum HBV DNA (Virämie),
  • Höhe der Transaminasen und
  • Histologie.

 

Wobei die Serum-HBV-Konzentration aufgrund der Korrelation zwischen der Höhe der Virämie und dem Auftreten von Folgeerkrankungen wie Zirrhose und hepatozelluläres Karzinom zunehmend in den Mittelpunkt gerückt ist.

 

So sollte bei Patienten mit einer Virämie von > 104 copies/ml (entsprechend > 2 x 103 IU/ml) und dokumentierter Krankheitsaktivität (Transaminasenerhöhung und/oder Histologie > A1/F1) eine Therapie begonnen werden. Patienten mit Zirrhose gelten als besonders behandlungsbedürftig. Dementsprechend sollte in dieser Situation bei jeder nachweisbaren Virämie therapiert werden. Extrahepatische Manifestationen wie Glomerulonephritis, Vaskulitis oder Arthritis können weiterhin auch bei fehlender hepatischer Krankheitsaktivität eine Therapieindikation darstellen. Eine Reaktivierung der Hepatitis-B-Virusreplikation durch Immunsuppression sollte durch eine präventive Therapie verhindert werden und kann somit ebenfalls eine Therapie begründen.

 

Bei grenzwertiger Virämie sollten aufgrund des typischerweise fluktuierenden Verlaufs der chronischen Hepatitis B regelmäßige Verlaufskontrollen mit Bestimmung der Virämie erfolgen. Grundsätzlich gelten die Empfehlungen zur Therapieindikation sowohl für die HBeAg negative als auch für die HBeAg positive chronische Hepatitis B.

Therapieziel

Das primäre Ziel bei der Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis B besteht in einer langfristigen Hemmung der Virusreplikation. Die Hemmung der Virusreplikation sollte möglichst vollständig sein. Durch eine ausreichende Hemmung der Virusreplikation kann eine weitere Progression der Lebererkrankung verhindert werden und bereits verursachte Schäden können sich – zumindest teilweise – zurückbilden.

 

Im Idealfall sollte die Hemmung der Virusreplikation auch nach Ende der antiviralen Therapie anhalten, im Sinne einer stabilen Überführung der immunaktiven, hochreplikativen Phase in eine niedrig replikative Phase mit normalen Transaminasen und fehlenden Zeichen einer Progression der Lebererkrankung.

 

Im Falle einer HBeAg positiven chronischen Hepatitis B sollte als Zeichen des Übergangs in eine niedrig replikative Phase eine Serokonversion mit Verlust des HBeAg und Auftreten von anti-HBe stattfinden. Eine HBsAg-Elimination/Serokonversion gelingt mit den derzeitig verfügbaren Medikamenten nur selten.

Standardtherapie der chronischen Hepatitis B

Für die Therapie der chronischen Hepatitis B stehen derzeit Interferon-alpha und fünf Nucleos(t)idanaloga (NUC) zur Verfügung.

Interferon-alpha

Interferon sollte primär zur Behandlung der HBe-Antigen positiven chronischen Hepatitis B im kompensierten Stadium der Lebererkrankung eingesetzt werden.

 

Die Dauer der Therapie beträgt 12 Monate. Resistenzentwicklungen kommen nicht vor. Prognostisch günstige Faktoren für eine Interferon-Therapie sind HBV-Genotyp A bzw. B, Viruslast < 106 Kopien (< 2 x 105 IU/mL) und hohe Transaminasen (bzw. hohe entzündliche Aktivität in der Histologie).

Kontraindikation zur Interferon-Therapie besteht bei Child B- oder C-Zirrhose.

Lamivudin

Lamivudin ist der am längsten verwendete Hemmer der viralen Polymerase. Auf Grund der hohen Resistenzrate, die vor allem bei hoch virämischen Patienten beobachtet wird, gilt die Substanz nicht mehr als First-line-Therapie.

Telbivudin

Telbivudin hat einen guten antiviralen Effekt sowohl bei HBe-Ag positiven als auch HBeAg negativen Patienten. Die Ansprechraten sind signifikant besser als mit Lamivudin, insbesondere bei Fällen mit hoher Viruslast. Bei Lamivudinresistenz ist ein Wechsel auf Telbivudin aufgrund von Kreuzresistenzen nicht sinnvoll.

Entecavir

Entecavir wird täglich in einer Dosis von 0,5 (Ersttherapie) bis 1 mg (bei Zweittherapie) verabreicht. Die Resistenzrate ist selbst nach 4-jähriger Therapie sehr gering. Allerdings treten bei Vorliegen von Lamivudin-Resistenzen auch gegen Entecavir in 35 % der Patienten Resistenzen nach 4 Jahren auf. Bei Vorliegen von Lamivudin-Resistenz sollte Entecavir mit Vorsicht verwendet werden.

Adefovir-Dipivoxil

Im Vergleich zu den Nukleosid-Präparaten hat die Substanz vor allem bei HBe-Ag positiven Patienten mit hoher Viruslast eine geringere antivirale Effektivität. Adefovir ist bei Lamivudin-resistenten Mutanten wirksam. Adefovir wird zunehmend durch das billigere und potentere Tenofovir abgelöst.

Tenofovir

Im Vergleich zu Adefovir hat Tenofovir eine höhere antivirale Effizienz. Tenofovir ist ebenfalls bei Lamivudin-Resistenzen wirksam und hat nach vorliegenden Daten eine sehr hohe Resistenzbarriere.

Die Entscheidung, ob man in der Ersttherapie Interferon oder Nucleos(t)idanaloga wählt, basiert nicht auf kontrollierten Studien. Grundsätzlich kann außer bei Vorliegen einer Zirrhose jedes Medikament gegeben werden. Der Vorteil der Interferontherapie ist die zeitlich limitierte Therapiedauer von 12 Monaten, sowie das Fehlen der Selektion von Mutanten, jener der Nucleosidanaloga die wesentlich bessere Verträglichkeit. Bei HBeAg positiver Hepatitis B sollte die Therapie mit NUCs über 6 Monate nach HBe-Antigen Serokonversion hinaus durchgeführt werden. Bei HBeAg negativer Hepatitis gibt es keine etablierten Endpunkte. Zur Vermeidung von Resistenzentwicklung sind regelmäßige Kontrollen des Ansprechens (Viruslast) mit optionaler Adaptierung der Therapie von großer Bedeutung.

 

Literatur

1. Cornberg M, Protzer U, Dollinger MM, Petersen J, Wedemeyer H, Berg T, Jilg W, Erhardt A, Wirth S, Schirmacher P, Fleig WE, Manns MP (2007) [Prophylaxis, Diagnosis and Therapy of Hepatitis-B-Virus-(HBV-)Infection: upgrade of the guideline, AWMF-Register 021/011]. Z Gastroenterol 45:525-574

2. ÖGGH Hepatitis B Konsensus, 2008, Krems

3. European Association For The Study Of The Liver (2009) EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hep 50: 227-242

Zum Autor
Ao. Univ.-Prof. Dr. Harald Hofer
Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie
Universitätsklinik für Innere Medizin III
Medizinische Universität Wien
Währinger Gürtel 18-20
1090 Wien
Fax: ++43/1/40400-4738
E-Mail:

Harald Hofer, Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinik für Innere Medizin III, Medizinische Universität Wien, Wiener Medizinische Wochenschrift Skriptum 4/2009

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