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Innere Medizin 18. April 2009

Myelodysplastische Syndrome: Prävention und Behandlung der Eisenüberladung

Die Transfusionssiderose früh vermeiden

Das Gebiet der Myelodysplastischen Syndrome (MDS) erlebt derzeit bedeutende Fortschritte durch die Einführung zunehmend zielgerichteter Therapien, die individuelle pathophysiologische Krankheitsprozesse beeinflussen können mit positiven Konsequenzen für Überlebenszeiten und Lebensqualität. Allerdings bleibt weiterhin für einen großen Anteil der Patienten die supportive Therapie die beste Therapieoption zumindest für ihre aktuelle Krankheitsphase. Im Kontext mit den krankheitsmodifizierenden Therapieoptionen stellt „supportive care“ einen obligaten integralen Faktor dar: Zumindest bis zum Eintritt eines Responses, der je nach Substanz verzögert sein kann, zum Management von Nebenwirkungen, und auch später bei eventuellem Responseverlust ist zusätzliche supportive Therapie erforderlich. Die Verabreichung von Blutprodukten ist eine Säule supportiver Therapie, hierbei ist die Gabe von Erythrozytenkonzentraten von quantitativ größter Bedeutung. Die chronische Eisenzufuhr über Transfusionen führt zu der nicht nur von MDS her bekannten Transfusionssiderose mit den entsprechenden Organschäden durch Eisenüberladung und direkte toxische Schädigung über das bei Siderose vorliegende labile Plasmaeisen (LPI). Die Eisenüberladung bei MDS ist aber nicht nur durch Transfusionen bedingt, wie bei anderen dyserythropoietischen Anämien führt eine gesteigerte Eisenresorption im Sinne einer „iron loading anemia“ zusätzlich zur verstärkten Eisenaufnahme.

Eisenüberladung durch Transfusion

Die Auswirkungen von Transfusionen und Eisenüberladung auf den Krankheitsverlauf bei MDS sowie die Effekte einer diesbezüglichen Chelationstherapie wurden in rezenten Studien untersucht. Die Gruppe um Cazzola konnte zeigen, dass Transfusionsbedürftigkeit zum Diagnosezeitpunkt ein unabhängiger ungünstiger Prognosefaktor ist, ein neues Prognosesystem unter Einschluss der Transfusionsdaten (WPSS) wurde vorgeschlagen. Der kausale Anteil der Eisenüberladung an dieser Beobachtung musste zunächst offen bleiben. Zu dieser Frage konnte Sanz in einer retrospektiven Analyse von etwa 3000 Patienten die Bedeutung der Transfusionsabhängigkeit im WPSS validieren sowie Serumferritin (> 1000 ng/ml) als zusätzlichen Prognosefaktor zeigen. In der Multivarianzanalyse war Eisenüberladung ein signifikant ungünstiger Prognosefaktor für Gesamtüberleben und AML-Übergang unabhängig vom WPSS. Der Einschluss beider Variablen in ein neues Prognosesystem wäre daher klinisch relevant.

Therapiemöglichkeiten der Siderose

Der prognostisch ungünstige Effekt der Transfusionssiderose lässt sich mit Eisenchelatoren beeinflussen: retrospektive und zum Teil prospektive Daten zeigen, dass eine adäquate Chelationstherapie einen positiven Einfluss auf das Gesamtüberleben von MDS-Patienten haben kann. Dieser Effekt wird über zwei Mechanismen erreicht: Eisenchelatoren reduzieren die Eisenüberladung sowie schützen vor LPI, letzteres ist nur bei kontinuierlich hohen Plasmaspiegeln eines Chelators erreichbar. Desferoxamin hat eine geringe orale Bioverfügbarkeit und kurze Plasmahalbwertzeit, daher ist nur eine kontinuierliche s.c. Infusion sinnvoll, was sich meist bei MDS-Patienten verbietet. Deferipron hat aufgrund einer hohen Rate an medikamentbezogener Agranulozytose bei MDS keine Zulassung erhalten. Deferasirox ist ein oraler zur Behandlung der Transfusionssiderose zugelassener Chelatbildner mit guter Verträglichkeit und Effizienz. Ergebnisse der Zulassungsstudien wurden nunmehr durch die Studie 2409, die größte je durchgeführte Chelatorstudie unter Einschluss von 341 MDS-Patienten bestätigt. Die am ASH 2008 präsentierten Daten zeigen vor allem die Effizienz einer an Transfusionshäufigkeit und Schwere der Eisenüberladung dosisadaptierten, individualisierten Therapie mit Deferasirox.

Transfusionen vermeiden ist die einfachste und wirksamste Siderosetherapie

Die zunehmende Datenlage zur Eisenchelation hat ihren Niederschlag in immer weiterentwickelten Guidelines verschiedener Länder und Organisationen zur Eisenchelation oder MDS-Behandlung gefunden. Österreichische Vorschläge der MDS-Plattform wurden 2008 publiziert. Allerdings erhalten derzeit viele Patienten noch keine Eisenchelation. Die erwähnte Studie 2409 zeigte, dass trotz hoher Transfusionslast und hoher Eisenbeladung beinahe 50 % der Patienten mit MDS zu Studieneinschluss keine vorangegangene Eisenchelation erhalten hatten. Wenn auch mit einer Eisenchelation eine Reduktion der Eisenüberladung möglich ist, ist dies bei manifester Siderose ein langwieriger Prozess, teilweise ist lebenslange Therapie erforderlich. Daher stellt sich die Frage einer Prophylaxe: Die bestmögliche Prophylaxe ist selbstredend die Vermeidung von Transfusionen. Zunächst müssen andere, möglicherweise neben MDS bestehende Ursachen der Anämie ausgeschlossen und gegebenenfalls spezifisch behandelt werden, anschließend die Patienten bezüglich möglicher spezifischer MDS-Therapien evaluiert werden. Kriterien sind krankheitsspezifische Faktoren wie Prognosefaktoren und prädiktive Faktoren (morphologischer Subtyp, Zytogenetik, EpoSpiegel, etc.) für spezifische Therapien wie z. B. Erythropoietin oder Lenalidomid.

Bei Transfusionsbedarf frühzeitige Chelationstherapie einleiten

Patientenfaktoren wie Alter und Komorbidität bestimmen zusätzlich über MDS-spezifische Therapien, aber auch über den frühzeitigeren Einsatz von Transfusionen. Therapiealgorithmen wie der Vorschlag der österreichischen MDS-Plattform können hier hilfreich sein. Können Transfusionen nicht oder noch nicht vermieden werden, stellt eine frühzeitige Therapie mit Chelatoren, die wie in der 2409-Studie mit Deferasirox individualisiert auf Transfusionsbedarf und Eisenüberladung Rücksicht nimmt, eine weitere Form der Prophylaxe bzw. eine Verhinderung des frühzeitigen Voranschreitens der Eisenüberladung dar. Die Daten zur prognostischen Bedeutung von Transfusionen, Eisenüberladung sprechen jedenfalls für die Integration einer Chelationstherapie je nach Erfordernis in MDS-Behandlungskonzepte und Therapieplanung.

Zum Autor
Univ.-Doz. Dr. Michael Pfeilstöcker
3. Medizinische Abteilung
Ludwig Boltzmann-Institut für Leukämieforschung
und Hämatologie
Hanusch-Krankenhaus
Heinrich-Collin-Straße 30
1140 Wien
Fax: ++43/1/91021-85439
E-Mail:

Michael Pfeilstöcker, 3. Medizinische Abteilung und Ludwig Boltzmann-Institut für Leukämieforschung und Hämatologie, Hanusch-Krankenhaus, Wien, Wiener Medizinische Wochenschrift Skriptum 3/2009

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