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Innere Medizin 18. April 2009

MDS – non intensive and targeted therapy

Zielgerichtete und an den Patienten angepasste Therapie

Die Zeit des therapeutischen Nihilismus nach der Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms ist endgültig vorüber. In der letzten Dekade konnten sowohl für low-risk als auch für high-risk Patienten mannigfaltige, auch zielgerichtete Therapieoptionen etabliert werden.

Zytokine

Bei einem relevanten Teil der MDS-Patienten lässt sich ein Ansprechen der Anämie auf Erythropoese-stimulierende Faktoren (ESF) ± G-CSF(Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor) beobachten. Der so genannte Nordic Score liefert ausgehend vom Transfusionsbedarf und dem endogenen Erythropoetinspiegel eine Vorhersage des Ansprechens auf ESF (Tab. 1).

 

Eine Indikation für eine Therapie mit ESF ± G-CSF ergibt sich vor allem bei Patienten mit moderatem Transfusionsbedarf und relativ niedrigem EPO-Spiegel. Prinzipiell stehen Epoetin alpha, Epoetin beta sowie Darbepoetin zur Verfügung, wobei Metaanalysen vergleichbare Ansprechraten zeigen, und auch ein Wechsel vom kurz wirksamen zum Depotpräparat problemlos möglich scheint. Therapieziele sind die Transfusionsunabhängigkeit oder zumindest die Verminderung des Transfusionsbedarfes sowie die Anhebung des Hämoglobinwertes (Ziel Hb ≤ 120 g/l). Rationale für den Einsatz von G-CSF ist die Präsenz von Rezeptoren auf erythrozytären Vorstufen. Die Kombination von G-CSF und ESF hat sich insbesondere in der Therapie der refraktären Anämie mit Ringsideroblasten (RARS) bewährt. Vor kurzem wurden die ersten Daten zu Megakaryopoese stimulierenden Substanzen bei MDS-Patienten präsentiert. Im randomisierten Setting konnte gezeigt werden, dass Patienten, die den Thrombopoetin (TPO)-Rezeptor-Agonisten Romiplostim erhielten, weniger schwere Blutungsepisoden hatten, einen höheren Thrombozytennadir aufwiesen und in geringerem Ausmaß transfusionsbedürftig waren, wobei die Thrombozytenwerte dosisabhängig waren. Gleichzeitig wurde beruhigenderweise keine Faservermehrung im Knochenmark beobachtet.

Immunsuppressive Therapien – Antithymozytenglobulin (ATG)

Die Rationale für diesen Therapieansatz ist die Tatsache, dass zwischen dem hypozellulären MDS und der aplastischen Anämie Ähnlichkeiten und Überlappungen existieren. Die besten Ergebnisse zeigten sich bei Patienten mit refraktärer Anämie (medianes Ansprechen 45 %). Neben der FAB-Subgruppe waren auch jüngeres Alter, die Assoziation mit HLA-DR15, die Anzahl der erhaltenen Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentrate, ein kurzes Intervall zwischen Diagnose und Therapiebeginn sowie möglicherweise auch die Präsenz eines PNH-Subklones von prognostischer Bedeutung. Angesichts beträchtlicher Nebenwirkungen in einem Patientengut mit einem überwiegend guten Risikoprofil muss die Indikation zur ATG Therapie jedoch sorgfältig diskutiert werden.

Immunmodulierende Substanzen

Thalidomid stellt den Prototyp der Gruppe der Immunmodulatoren (IMIDs) dar, ist allerdings durch ein äußerst ungünstiges Nebenwirkungsprofil gekennzeichnet. Das, bis auf eine deutliche Myelotoxizität, besser verträgliche Analogon Lenalidomid ist außerdem durch eine stärkere antiangiogenetische und immunmodulatorische Wirkung gekennzeichnet. Es konnte bei MDS-Patienten, die kein Ansprechen auf Erythropoetin gezeigt hatten oder für die Gabe von Erythropoetin nicht geeignet schienen, gezeigt werden, dass Lenalidomid zu einer Besserung der Anämie bis hin zur Transfusionsunabhängigkeit in 63 % führen kann. Das Therapieansprechen war vom zytogenetischen Subtyp abhängig, eine exzellente Ansprechrate von 80 % fand sich bei Patienten mit isolierter 5q-Aberration, von 57 % bei normalem Karyotyp und von nur 12 % bei Patienten mit komplexem Karyotyp.

 

Dies wurde in einer Folgestudie bei 148 5q-Patienten mit einer Ansprechrate von 76 % bestätigt, wobei davon knapp die Hälfte eine zytogenetische Remission erzielten. Das Ansprechen wurde nach einer medianen Therapiedauer von 4,6 Wochen erreicht, und das mediane Ansprechen betrug > 104 Wochen. Aus den bisher vorliegenden Daten ist zu schließen, dass die optimale Dosis für Lenalidomid zwischen 5 und 10 mg/d liegt. Lenalidomid ist vor allem bei Niedrig-Risiko-MDS mit isoliertem 5q- wirksam, wobei jedoch keine EMEA-Zulassung vorliegt. Ursache dafür ist eine für zu hoch befundene AML-Übergangsrate von etwa 20 % (nach 5 Jahren), retrospektive europäische Untersuchungen bei 5q-Patienten ohne Lenalidomidbehandlung scheinen diese Zahlen jedoch zu bestätigen. Interessante Ergebnisse liegen auch beim low/int-1 risk MDS ohne del(5q) vor, bei denen es in etwa 25 % zu einem Ansprechen gekommen ist.

Epigenetische Therapiemöglichkeiten – Azanukleoside

Ein typischer Mechanismus der epigenetischen Modifikation ist die Regulation der Transkription durch DNA-Methylierung, welche durch die Enzyme DNA-Methyltransferasen (DNMTs) gesteuert wird. Abnorme DNA-Hypermethylierung durch Silencing von Tumorsuppressorgenen wird als wesentlich in der Tumorpathogenese postuliert. Klinisch haben sich die Azanukleoside 5-azacytidin und 5-aza-2’-deoxycytidin (Decitabin) durch eine Hemmung der DNMTS als hypomethylierende Substanzen bei MDS bewährt. Daneben dürften diese Substanzen auch über eine proapoptotische Wirkung verfügen. Das Nebenwirkungsprofil ist vor allem hämatologischer Natur. Da ein Ansprechen oft erst nach 4 bis 6 Zyklen erreicht wurde, sollten zumindest 4 Zyklen verabreicht werden.

Im Vergleich einer Azacytidin-Therapie mit einer konventionellen Behandlung bestehend aus BSC oder BSC + LD- AraC (niedrig dosiertes Cytosinarabinosid) oder BSC + Induktionschemotherapie bei Hoch-Risiko-MDS ließ sich für Azacytidin in einer multizentrischen Phase-III-Studie (AZA-001) ein signifikanter Überlebensvorteil von 24,4 gegenüber 15 Monaten und ein deutlicher Vorteil im 2-Jahresüberleben von 51 % gegenüber 26 % nachweisen.

 

Zudem konnte gezeigt werden, dass die Patienten von einer kontinuierlichen Therapie profitieren. So erhielten die Patienten, die eine CR erreichten, im median 16,5 Zyklen und bei PR betrug die Zyklenanzahl 14. Weiters wurde mit verlängerter Behandlungszeit bei etwa der Hälfte der Patienten auch eindeutig die Remissionsqualität verbessert. Es dürfte eine kumulative Wirkung der Azacytidin-Therapie auf den MDS-Klon vorliegen.

 

Die mit Spannung erwartete Phase-III-Studie der Schwestersubstanz Decitabin konnte diese beeindruckenden Ergebnisse jedoch nicht bestätigen. Der Unterschied im medianen Überleben war mit 10,1 versus 8,5 Monate (p = 0,38) nicht statistisch signifikant. Bei genauerer Betrachtung zeigen sich jedoch grundlegende Unterschiede zwischen den beiden Studien, vor allem das Design betreffend. Einerseits erlaubte der Vergleichsarm der Decitabine-Untersuchung lediglich supportive Maßnahmen, andererseits waren gravierende Unterschiede in der Anzahl der verabreichten Therapiezyklen festzustellen. Während in der AZA-001-Studie bis zur Progression der Erkrankung beziehungsweise bis zum Tod behandelt wurde, war die maximale Anzahl der Zyklen in der aktuellen Decitabine-Prüfung mit 8 vorgegeben; zudem konnte die Therapie nach Erreichen einer CR und deren Erhaltung über 2 Zyklen bereits vorzeitig beendet werden. Dies führte dazu, dass die mediane Zyklenzahl auf 4 beschränkt war und sich deutlich von den median 9 Zyklen der Azacytidin-Studie unterschied (Tab. 2). Zusammenfassend sind die bisher vorliegenden Ergebnisse für Azacytidin und Decitabin beim MDS vielversprechend. Es profitieren Patienten, bei denen eine aggressive Therapie nicht in Frage kommt, und es profitieren vor allem MDS-Subgruppen mit prognostisch ungünstigem Karyotyp wie komplexen Aberrationen oder Aberrationen am Chromosom 7.

Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDACI)

Die Modifikation der Chromatinstruktur durch Histondeacetylierung stellt eine weitere Möglichkeit der epigenetischen Regulation dar, da die Chromatinstruktur in der Nähe der Promotoren den Methylierungsgrad und die transkriptionelle Aktivität eines Gens beeinflusst. HDACs sind Enzyme, welche Acetylgruppen von acetyliertem Lysin am Histon abspalten. Dadurch wird die Bildung von Heterochromatin begünstigt und die Transkription vermindert. Ergebnisse liegen für die Monotherapie mit Substanzen wie Valproinsäure vor, wo sich ein Ansprechen der Erythropoese bei Niedrig-Risiko-Patienten in bis zu 50 % zeigte. Zuletzt wurden auch erste vielversprechende Daten für epigenetische Kombinationstherapien präsentiert.

Fazit

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass beim myelodysplastischen Syndrom, neben Chemotherapie und Stammzelltransplantation, zunehmend zielgerichtete, risikoadaptierte Therapiekonzepte entwickelt werden, die neben krankheits- auch patientenbezogene Faktoren berücksichtigen. Dies könnte ein entscheidender Schritt in die Richtung der individualisierten und maßgeschneiderten Behandlung dieser schwerkranken Patienten sein.

Zum Autor
Dr. Thomas Nösslinger
3. Medizinische Abteilung für Hämatologie und Onkologie
Hanusch-Krankenhaus
Heinrich-Collin-Strasse 30
1140 Wien
Fax: ++43/1/91021-85439
E-Mail:
Tab. 1: Nordic Score zur Prädiktion des Ansprechens auf Erythropoese-stimulierende Faktoren
   Score  Score
Transfusionsbedarf
(Erythrozytenkonzentrate)
< 2 U/Monat 0 ≥ 2 U/Monat 1
Serum Epo-Spiegel < 500 U/L 0 ≥ 500 U/L 1
Wahrscheinlichkeit des Ansprechens: Gesamtscore 0: 74 % ; 1: 23 % ; 2: 7 %
Tab. 2: Indirekter Vergleich der beiden aktuellen randomisierten Phase-III-Studien mit hypomethylierenden Substanzen bei Patienten mit MDS
 AZA-001Decitabine
Medianes Alter (Jahre) 69 69
Mediane Zyklen (n) 9 4
Medianes Überleben (Monate) 24,4 vs 15 10,1 vs 8,5
  P =0.003 P = 0.38
Zeit bis AML/Tod (Monate) 13 vs 7,6 6,6 vs 3
  P = 0,003 P = 0,004
CR (%) 17 13
PR (%) 12 9
Major HI (%) 22 15

Thomas Nösslinger, 3. Medizinische Abteilung für Hämatologie und Onkologie, Hanusch-Krankenhaus, Wien, Wiener Medizinische Wochenschrift Skriptum 3/2009

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