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Abb. 1: Studienplan der österreichischen multizentrischen HNO-Studie

Abb. 1: Studienplan der österreichischen multizentrischen HNO-Studie

Abb. 2: Response nach der Chemotherapie

Abb. 3: Serious Adverse Events (während Chemotherapie)

 
Innere Medizin 18. April 2009

Kombinationstherapie bei HNO-Tumoren

Kombination der Induktionschemotherapie mit Docetaxel, Cisplatin und 5FU mit Radiotherapie und mit Cetuximab bei lokal fortgeschrittenen oder inoperablen HNO-Tumoren in Österreich

Paradigmenwechsel bei der Behandlung von HNO Tumoren

Bisher ist die Radiochemotherapie Standard bei inoperablen oder fortgeschrittenen HNO-Tumoren. Der Wert der Induktionstherapie – einer intensiven Chemotherapie vor Beginn der Strahlentherapie – war bis zur Einführung der Taxane fraglich. Zumeist wurde Cisplatin (P) in Kombination mit Fluorouracil (5FU) verwendet. 2007 wurden zwei Phase-III-Studien im NEJM publiziert, welche einen signifikanten Überlebensvorteil für HNO-Tumorpatienten zeigten, die eine Induktionschemotherapie mit Taxanen (Docetaxel) mit P und 5FU erhielten (Vermorken TAX 323, Posner TAX 324 Studie). Es waren durch die Zugabe der Taxane zu 5FU und P sowohl die lokale Tumorkontrolle verbessert als auch die Rate an Metastasen verringert. Ein Kontrollarm mit Radiochemotherapie alleine fehlte allerdings in beiden Studien. Der Wert der Strahlentherapie bei der lokalen Tumorkontrolle ist unumstritten. Daher ist die Frage, ob nicht durch eine erfolgreiche und effektive Induktionschemotherapie die Strahlentherapie wegen kumulativer Toxizität beeinträchtigt wird, entscheidend.

Die Toxizität und die Effektivität der sequentiellen Therapien müssen immer in Zusammenschau beurteilt werden.

Paccagnella verglich in einer randomisierten Phase-II-Studie bei jeweils 50 HNO-Tumorpatienten Radiochemotherapie mit und ohne eine vorgeschaltete Induktionschemotherapie. Die Anzahl der Patienten, die eine komplette Remission erzielte, war durch eine Induktionschemotherapie signifikant erhöht. Diese hatte nicht durch kumulative Toxizitäten die Durchführung der nachfolgenden Radiochemotherapie beeinträchtigt.

Die lokalen Probleme und Abbruchraten waren bei den Patienten, die eine Induktionschemotherapie erhielten, nicht erhöht. Es fehlen uns aber zu dieser Fragestellung noch Daten einer randomisierten Phase-III-Studie.

Radioimmuntherapie

In der Strahlentherapie wird durch die Gabe des EGFR-Antikörpers Cetuximab eine signifikant besserer lokale Tumorkontrolle und Überleben erreicht (Bonner, NEJM, 2006).

Cetuximab alleine mit Strahlentherapie scheint aber die Metastasenrate nicht zu beeinflussen, und der Kontroll-arm in der Studie von Bonner wurde mit Strahlentherapie ohne Chemotherapie durchgeführt.

Die Kombination einer intensiven systemischen Chemotherapie mit einer nachfolgenden Radioimmuntherapie könnte eine attraktive therapeutische Weiterentwicklung sein.

Österreichische multizentrische HNO-Studie

In einer österreichischen multizentrischen Studie wurden diese zwei neuen erfolgversprechenden Therapiemodelle kombiniert. Nach drei Zyklen Induktionschemotherapie mit Docetaxel, Cisplatin und 5FU erhalten Patienten mit histologisch lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Stadium 3 oder 4 eine Radioimmuntherapie mit Cetuximab. Dadurch sollen sowohl Reduzierung der Fernmetastasierungsrate als auch eine Verbesserung der lokalen Kontrolle ohne Erhöhung der Toxizitäten erreicht werden.

Die gesamte Therapie mit Induktionschemotherapie und Radioimmuntherapie nimmt etwa 20 Wochen in Anspruch (Abb. 1). Die teilnehmenden Zentren sind die Universitätskliniken in Wien, Graz und Salzburg, das Landeskrankenhaus Feldkirch sowie das Landeskrankenhaus Leoben (Tab. 1).

Studiendesign

Der primäre Endpunkt der Studie ist die lokoregionäre Kontrolle nach einem Jahr. Weiters werden akute und chronische Toxizität sowie Gesamtüberleben evaluiert. Basierend auf Studienergebnissen (vgl. Bonner) wird die lokoregionäre Kontrolle nach 1 Jahr mit 65% angenommen (Statistik: Prof. Berghold, Universität Graz) und 50 Patienten für diese Studie vorgesehen.

Es konnten bis Jänner 2009 Dank der raschen Rekrutierung aller teilnehmenden Zentren innerhalb eines knappen Jahres die 50 erforderlichen Patienten eingeschlossen werden. Die Universitätskliniken in Wien hatten die meisten Patienten eingebracht, gefolgt von Leoben, Graz, Salzburg und Feldkirch. Die AGMT fungiert als Sponsor (Tab. 1).

Erste Ergebnisse

Die Ansprechrate nach Abschluss der Induktionschemotherapie ist mit März 2009 bei allen 50 Patienten beurteilbar. Es erreichten 40 von 50 Patienten eine komplette oder eine partielle Remission (Abb. 2). Bei 5 Patienten war die Wirkung der Induktionschemotherapie wegen Abbruch der Therapie nicht evaluierbar. Die häufigsten bisher gemeldeten SAEs waren febrile Neutropenie, Neutropenie sowie Diarrhoen während der Induktions- chemotherapie (Abb. 3).

Sicherheit und Verträglichkeit

Ein Patient verstarb nach Erholung der Granulopoese an den Folgen einer Candida-Sepsis. Die Inzidenz der febrilen Neutropenie sowie die Mortalität unterscheiden sich nicht von den bisher publizierten Studien. Dennoch sollte nur Patienten mit einem gutem Allgemeinzustand (ECOG 0 bis 1) die Induktionschemotherapie angeboten werden. Die Toxizität während und nach der Strahlentherapie ist zurzeit noch nicht beurteilbar, da noch 30 Patienten unter Bestrahlung laufen bzw. diese gerade eben abgeschlossen haben.

Wir erwarten im Sommer 2009 die Daten, die akute und chronische Toxizität betreffend. Die Rate der lokoregionären Kontrolle und progressionsfreies Überleben werden Anfang 2010 beurteilbar sein.

Fazit

Es ist uns, Dank der engagierten Zusammenarbeit aller Zentren mit einer ausgezeichneten Kooperation der HNO-Spezialisten, internistischen Onkologen, Strahlentherapeuten, Nuklearmedizinern sowie Statistikern, gelungen, in kurzer Zeit eine attraktive Studie zu entwickeln und auch abzuschließen. Wir hoffen, ein Umfeld für weitere Österreich-weit konzipierte klinische Studien zu schaffen. Das Verständnis, welches sich dadurch für die jeweiligen Möglichkeiten, aber auch Grenzen der einzelnen Fachdisziplinen entwickelt, dient auch der kontinuierlich verbesserten Versorgung unserer HNO- Tumorpatienten.

Wir können so Wirksamkeit und Toxizität neuer Therapieformen gemeinsam beurteilen und Chemotherapie, Immuntherapie mit EGFR-Antikörpern sowie Strahlentherapie in unterschiedlichen Sequenzen und Kombinationen weiter entwickeln.


Zum Autor
Ao. Univ.-Prof. Dr. Felix Keil
Abteilung für Innere Medizin
Department für Hämato-Onkologie
Landeskrankenhaus Leoben
Vordernberger Straße 42
8700 Leoben
Fax: ++43/3842/401-2747
E-Mail:
Tab. 1: Zentren der österreichischen HNO-Studie mit deren Patientenanzahl
ZentrumPatientenTeilnehmende Ärzte
LKH Leoben 11 Keil, Anderhuber
Univ.-Kliniken Graz 10 Kapp, Reinisch, Aigner, Kasparek
LKH Feldkirch 5 De Vries, Elsässer, Lang
Univ.-Kliniken MUW – AKH Wien 19 Kornek, Burian, Selzer
Univ.-Kliniken Salzburg 5 Greil (AGMT Sponsor), Rasp, Sedlmayer

Felix Keil, Abteilung für Innere Medizin, Department für Hämato-Onkologie, Landeskrankenhaus Leoben, Wiener Medizinische Wochenschrift Skriptum 3/2009

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