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Innere Medizin 18. April 2009

Her2/neu – neue Wege, neue Ziele

Eine Vielfalt neuer Substanzen wird die Therapiemöglichkeiten erweitern

Die Ära der modernen target-orientierten Behandlung beim Mammakarzinom begann mit Trastuzumab, einem Antikörper gegen den extrazellulären Her2/neu-Rezeptor, der bei etwa 20 % aller Mammakarzinome überexprimiert ist. Diese Gruppe von Mammakarzinomen unterscheidet sich durch ihr Genexpressionsprofil von den basal-like und luminal-like Tumoren und ist mit einer schlechteren Prognose verbunden. Die Behandlung mit Trastuzumab hat die Therapie des Mammakarzinoms revolutioniert, im neoadjuvanten, adjuvanten und metastasiertem Setting. Daten aus einer beim ASCO 2008 präsentierten retrospektiven Studie von S. Darwood konnten zeigen, dass mit einer Trastuzumab-Therapie die Prognose des metastasierten Mammakarzinoms deutlich verbessert werden kann, in den ersten zwei Jahren ist sie mit einer Mortalitätsreduktion von 44 % sogar besser als bei Patientinnen mit Her2-negativem Status (1). Obwohl auch Trastuzumab-Monotherapie eine Therapieoption für selektierte Patientinnen darstellt, zum Beispiel ältere Patientinnen, ist die Kombination mit einer Chemotherapie der Standard für die meisten Patientinnen (2).

Therapie „Beyond Progression“

Das Vorgehen bei Progredienz ist noch nicht geklärt. Eine Phase-III-Studie „Trastuzumab beyond progression“ wurde nach 156 Patientinnen beendet. Die Daten der nach Studienprotokoll behandelten Patientinnen zeigen, dass unter einer Behandlung mit Capecitabine plus Trastuzumab die durchschnittliche Time to Progression 8,2 Monate betrug im Vergleich zu 5,6 Monaten unter Capecitabine alleine. Das mediane Gesamtüberleben lag bei 25,5 Monaten mit der Kombinationstherapie gegenüber 20,4 Monaten mit Capecitabine-Monotherapie. Somit dürfte die Weiterbehandlung mit Trastuzumab tatsächlich Vorteile bringen (3).

Lapatinib, ein dualer Tyrosinkinase-Inhibitor, der über die Blockade von zwei unterschiedlichen Zellrezeptoren (ErbB1 und ErbB2) die intrazelluläre Kinaseaktivität und dadurch das Wachstum der Tumorzellen hemmt, bietet eine alternative Therapie bei Progredienz unter Trastuzumab. In einer Studie von Geyer aus dem Jahr 2006 betrug die durchschnittliche Time to Progression unter Lapatinib plus Capecitabine 8,4 Monate gegenüber nur 4 Monaten unter Capecitabine allein (p < 0,001). Beim Gesamtüberleben wurde aber kein Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen gefunden (4).

Zerebrale Metastasen

Ein Her2-positiver Rezeptorstatus geht mit einem höheren Risiko für Metastasen im Zentralnervensystem einher. In einer weitergehenden Analyse der Ergebnisse der oben erwähnten Studie stellte Geyer fest, dass in der Behandlung mit Lapatinib und Capecitabine nur 2 % der Probandinnen ZNS-Metastasen entwickelten, während unter Capecitabine-Monotherapie dies bei 6 % (p = 0,045) der Fall war. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Lapatinib als kleines Molekül die Blut-Hirn Schranke überwinden kann und dort durch seine Wirkung das Risiko für Metastasen reduziert. Das bestätigen auch Arbeiten von Lin Nu über Patientinnen mit bereits vorhandenen Hirnmetastasen. Sie zeigen, dass Lapatinib bei einem Teil der Studienteilnehmerinnen zu einer Volumsabnahme der zerebralen Metastasen führte, noch besser waren die Ergebnisse mit Capecitabine und Lapatinib (5).

Chemofreie Kombinationen

Bei mehrfach vorbehandelten Her2-positiven Patientinnen verspricht man sich von einer dualen Blockade des Her2-Rezeptors mit Trastuzumab und Lapatinib einen gewissen Vorteil. O’Shaughnessy präsentierte auf dem ASCO 2008 ihre Phase-III-Studie, in der Patientinnen mit dieser Kombinationstherapie ein medianes progressionsfreies Überleben von 12 Wochen erreichten gegenüber nur 8 Wochen unter Lapatinib-Monotherapie (p = 0,008) (6).

 

Es gibt aber auch neuere Substanzen, die sich als Partner für die bereits bekannten Substanzen anbieten. Pazopanib, ein Multi-Target Tyrosinkinase Inhibitor, der die Tyrosinkinase-Aktivität des so genannten VEGF-Rezeptors sowie des PDGF-Rezeptors und von c-Kit blockert, wurde gemeinsam mit Lapatinib schon erfolgreich eingesetzt (7).

 

Auch zu Pertuzumab, einem humanisierten anti-Her-2-Antikörper, der die Her-2-Dimerisation mit anderen Her-2-Rezeptoren blockiert, gibt es schon klinische Daten. Die Phase-III-Studie „Cleopatra“ soll herausfinden, ob die bewährte Behandlung mit einem Taxan und Trastuzumab im metastasierten Stadium durch die Zugabe von Pertuzumab die Ergebnisse verbessert (8).

Fazit

Es kommt somit eine Plethora an aktiven Substanzen, deren Entwicklung in der Klinik aufgrund der vielfältigen Therapie- und Kombinationsmöglichkeiten zunehmend komplexer wird.

Literatur

 

 

(1) Dawood S, Broglio K, Hortobagyi G, Giordano S (2008) Prognosis of women with stage IV breast cancer by Her2 status and trastuzumab treatment: an institutional based review. ASCO 1019 (Abstract)

(2) Jakisch C, et al (2008) Trastuzumab treatment in elderly patients with advanced breast cancer: results from a large observational study. SABCS (Abstract)

(3) Von Minckwitz G, et al (2007) Trastuzumab treatment beyond progression in patients with HER-2 positive metastatic breast cancer the TBP study (GBG 26/BIG 3-05). SABCS (Abstract)

(4) Geyer CE, Forster J, Lindquist D, Chan S, Romieu CG, Pienkowski T, et al (2006) Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 355: 2733-2743

(5) Lin NU, Dieras V, Lossignol D, Skarlos D, Stemmler H-JRH, Zembryski D, et al (2007) A phase II study of lapatinib for brain metastases in subjects with ErbB2-positive breast cancer following trastuzumab-based systemic therapy and cranial radiotherapy. ASCO (Abstract)

(6) Shaughnessy JO, et al (2008) A randomized study of lapatinib in combination with trastuzumab versus lapatinib monotherapy in heavily pretreated HER2+ metastatic breast cancer patients progressing on trastuzumab therapy. ASCO (Abstract)

(7) Slamon DJ, et al (2008) Randomized phase II study of pazopanib + lapatinib vs lapatinib alone in patients with HER2+ advanced or metastatic breast cancer. ASCO (Abstract)

(8) Baselga J (2007) Phase II trial of pertuzumab + trastuzumab in HER2+ patients progressing on trastuzumab. SABCS (Abstract)

Zur Autorin
OA Dr. Brigitte Mlineritsch
Onkologie-Ambulanz
Universitätsklinik für Innere Medizin III
Paracelsus Medizinische Privatuniversität
Müllner Hauptstraße 48
5020 Salzburg
Fax: ++49/662/4482-2849
E-Mail:

Brigitte Mlineritsch, Onkologie-Ambulanz, Universitätsklinik für Innere Medizin III, Paracelsus Medizinische Privatuniversität, Salzburg, Wiener Medizinische Wochenschrift Skriptum 3/2009

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