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Innere Medizin 18. April 2009

Gallenwegskarzinome – Therapieoptionen bei nicht-resektablen Tumoren

Neue Möglichkeiten der Chemotherapie

Bei biliären Tumoren handelt es sich um eine heterogene Gruppe von Tumoren des Gallenwegstrakts, welche relativ selten vorkommen. Im Vergleich zum Pankreaskarzinom treten Gallenwegstumoren in einem Verhältnis etwa 2–3:1 auf. Die Einteilung der Tumore erfolgt nach topographischen Gesichtspunkten in Gallenblasenkarzinome (etwa 40 %) und Gallenwegskarzinome (etwa 60 %). Letztere werden weiter in intrahepatische, perihiläre (auch Klatskintumore genannt) und distale cholangiozelluläre Karzinome unterteilt. Zählt man im erweiterten Sinn auch noch die periampullären Tumoren (Tumore im Umkreis von 2 cm um die Ampulla Vateri) hinzu, nimmt die Heterogenität weiter zu, da damit auch maligne Tumore des Pankreas, des Duodenum und aus der Ampulle selbst entstehende Karzinome eingeschlossen werden. In Kenntnis dieser Heterogenität ist nachvollziehbar, dass sich biliäre Tumore aus verschiedenen Krankheitsentitäten mit differenten molekularen Charakteristika zusammensetzen. Damit erklären sich Variationen im klinischen Verlauf, dem Ansprechen auf Systemtherapien und letztlich auch in der Prognose.

Prognose der biliären Tumoren

Generell haben biliäre Tumoren eine schlechte Prognose, da eine Heilung nur bei Tumoren, die im Frühstadium entdeckt und vollständig chirurgisch resezierbar sind, möglich ist. Leider betrifft das eine Minorität (etwa 20 %). Zudem sind Rezidive häufig, sodass das 5-Jahres-Überleben nach Operation bei lediglich 25–50 % liegt. Liegen bereits Metastasen vor, beträgt die mittlere Lebenserwartung unbehandelt etwa 3 Monate, mit Chemotherapie kann diese auf 9–12 Monate verlängert werden. In der EU nimmt die alterstandardisierte Mortalitätsrate seit etwa 1980 kontinuierlich ab. Grund hierfür sind aber nicht verbesserte diagnostische oder therapeutische Möglichkeiten, sondern die stete Zunahme der Cholezystektomierate. Es zeigt sich eine inverse Beziehung zwischen der Häufigkeit von Cholezystektomien und dem Auftreten von biliären Tumoren, insbesondere von Gallenblasenkarzinomen. Ein wichtiger Faktor für die Entstehung von biliären Tumoren in der westlichen Welt ist die Adipositas. Dies gilt insbesondere für adipöse Frauen, deren Risiko an einem Gallenblasenkarzinom zu erkranken doppelt so hoch ist als bei normalgewichtigen Frauen. In weniger starken Zusammenhang trifft dies auch für Männer zu.

Studienlage in der Behandlung von Gallenwegskarzinomen

In einem 2007 publizierten Review (1) zum Thema systemische Therapien beim Gallenwegskarzinom wurden 104 Studien mit 2810 Patienten berücksichtigt. Seit dem Jahr 1999 hat die Zahl der jährlichen Publikationen deutlich zugenommen. Dies fällt mit dem Zeitpunkt zusammen, als man vermehrt Gemcitabine auch bei biliären Tumoren einsetzte. Vorgehend wurden vorwiegend 5-Fluorouracil-basierte Therapien verwendet. Bislang liegen nur 6 randomisierte Studien mit jeweils kleiner Patientenzahl vor. Die weitere und damit überwiegende Evidenz basiert auf zahlreichen (ebenfalls meist kleinen), einarmigen Phase-II-Studien, welche häufig monozentrisch durchgeführt wurden. Heterogene Einschlusskriterien und bekannte Schwierigkeiten in der Remissionsbeurteilung erklären die erhebliche Schwankungsbreite der publizierten Ergebnisse. Zentrale Erkenntnis zur Frage, ob eine palliative Systemtherapie das Leben verlängert, erbrachten Glimelius und Kollegen in einer randomisierten Studie (2), bei der Patienten mit Pankreas- und Gallenwegstumoren entweder mit einer Chemotherapie mit 5-Fluorouracil (teilweise in Kombination mit Etoposide) oder die bestmögliche Supportivtherapie (BSC) erhielten. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass Patienten, welche Chemotherapie erhielten, doppelt so lange lebten (6,5 versus 2,5 Monate) und tendenziell auch eine bessere Lebensqualität aufwiesen als im BSC-Arm.

Bringt die Therapie einen klinischen Benefit?

Eine weitere wichtige Frage stellt sich, ob symptomatische Patienten mit biliären Tumoren von einer palliativen Chemotherapie hinsichtlich ihrer Symptombelastung profitieren können. Um einen klinischen Profit messen zu können, wurde in einer kürzlich publizierten Phase-II-Studie (3) das bereits beim Pankreaskarzinom eingesetzte „Clinical Benefit Response“-System angewendet. Dieses bewertet anhaltende Veränderungen in drei zentralen Bereichen Schmerzen, Gewicht und Performance-Status. Als Chemotherapie wurde eine Kombinationsbehandlung mit Gemcitabine und Capecitabine eingesetzt. Unter dieser Palliativbehandlung erreichten 57 % einen symptomatischen Profit, bei weiteren 18 % blieben die Beschwerden unter Chemotherapie unverändert. Zudem konnte gezeigt werden, dass Patienten mit verminderter, oder mindestens stabilisierter Beschwerdelast eine gleichbleibende oder verbesserte Lebensqualität aufweisen. Da die Lebensqualität durch Nebenwirkungen der Chemotherapie auch negativ beeinflusst wird, scheint dennoch ein wichtiger palliativer Therapieeffekt bei dieser Tumorerkrankung erreichbar.

Zur Kombinationstherapie noch wenig Daten verfügbar

Eine Monotherapie mit Gemcitabine ist seit Jahren ein breit akzeptierter Standard in der Erstlinientherapie bei biliären Tumoren. Der Trend der letzten Jahre geht aber klar in Richtung Kombinationstherapien, vor allen bei Patienten in guten Allgemeinzustand. Diese rechtfertigen sich durch den Eindruck höherer Remissionsraten sowie längerer Überlebenszeiten gegenüber Phase-II-Serien mit Monochemotherapien. Da aber bislang keine überzeugenden Daten aus vergleichenden Studien vorliegen, muss das Ergebnis laufender Untersuchungen abgewartet werden. Vertretbar, da durch qualitativ gut durchgeführte Phase-II-Studien abgestützt, sind Kombinationen von Gemcitabine und entweder einem Platinderivat (Oxaliplatin, oder Cisplatin), oder mit 5-Fluorouracil (als Infusionsregime, oder in Form von Capecitabine). Gleiches gilt auch für Regime wie FOLFOX, oder XELOX, als auch für deutlich toxischere Behandlungen mit dem ECF-Schema, welche nicht Gemcitabine enthalten. In Bereich Zweitlinienchemotherapie gibt es keine klinischen Studien. Obgleich der Stellenwert einer weiteren Chemotherapie in dieser Situation wenig etabliert ist, werden sie durchgeführt, selbst wenn in der Regel bestenfalls eine kurz andauernde Tumorstabilisierung erreicht wird.

Vielversprechend neue Ansätze

Die am besten erforschte Substanz aus der Gruppe der neuen zielgerichteten Medikamente in dieser Indikation ist Erlotinib. Eine Phase-II-Studie deutet auf einen erkennbaren therapeutischen Effekt als Monotherapie in Form von Tumorstabilisierungen bei 43 % der Patienten hin. Tumorremissionen sind hingegen selten (8 %). Dennoch gelten diese Ergebnisse als vielversprechend, da der Großteil der Patienten vorgängig bereits eine Chemotherapie erhalten hat. Weitere neue Substanzen werden in Studien als Mono- oder Kombinationsbehandlungen mit Chemotherapie exploriert. Ein „Durchbruch“ ist aber aus heutiger Sicht nicht erkennbar.

Fazit

Zusammenfassend ist festzuhalten, dass therapeutischer Nihilismus bei der palliativen Behandlung von biliären Tumoren nicht angebracht ist.

 

Die vermehrte Studienaktivität der letzten Jahre hat den Stand der Erkenntnis hinsichtlich der Wirksamkeit von Chemotherapien gefestigt, sodass uns nun mehrere Therapievarianten zur Verfügung stehen. Laufende Studien werden helfen, neue Standards zu definieren oder bestehende Standards weiter abzustützen.

Literatur

 

 

(1) Eckel F, Schmid RM (2007) Chemotherapy in advanced biliary tract carcinoma: a pooled analysis of clinical trials. Br J Cancer 96: 896-902

(2) Glimelius B, Hoffmann K, Sjöden PO, et al (1996) Chemotherapy improves survival and quality of life in advanced pancreatic and biliary cancer. Ann Oncol 7: 593-600

(3) Koeberle D, Saletti P, Borner M, et al (2008) Patient-reported outcomes of patients with advanced biliary tract cancers receiving gemcitabine plus capecitabine: a multicenter, phase II trial of the Swiss group for clinical cancer research. J Clin Oncol 26: 3702-3708

Zum Autor
Dr. Dieter Köberle
Medizinische Onkologie/Hämatologie
Department Innere Medizin
Kantonsspital St. Gallen
9007 St. Gallen
Fax: ++41/71/4946325
E-Mail:

Dieter Köberle, Medizinische Onkologie/Hämatologie, Department Innere Medizin, Kantonsspital St. Gallen, Wiener Medizinische Wochenschrift Skriptum 3/2009

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