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Abb. 1: 5-Jahres-Überleben aller Probanden der CML-IV-Studie

Abb. 1: 5-Jahres-Überleben aller Probanden der CML-IV-Studie

 
Innere Medizin 18. April 2009

CML – Kombinationstherapien mit Imatinib

Derzeitige Ansätze zur Behandlung der CML und deren Studienlage

Bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) handelt es sich um eine myeloproliferative Erkrankung, die durch das Philadelphiachromosom (t(9;22) (q34;q11)) charakterisiert ist. Dadurch entsteht das Fusionsgen BCR-ABL, welches für eine aktivierte Tyrosinkinase kodiert. Seit 1998 steht der spezifische Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Imatinib zur Verfügung und hat die Therapie der CML revolutioniert (1). In einer internationalen Phase-III-Studie (IRIS-Studie) war die primäre Monotherapie mit Imatinib der damaligen Standardtherapie mit Interferon und Cytarabin (IFN/Ara-C) überlegen (2). Nach einer Beobachtungszeit von 6 bzw. 7 Jahren wurden etwa 40 % der Patienten nicht mehr im Rahmen der Studie behandelt (3). Hauptursachen sind Nebenwirkungen, Intoleranz oder Krankheitsprogress unter Imatinib. Events und Progressionen traten vor allem in den ersten 3 Behandlungsjahren auf. Es zeigte sich zudem, dass ein Nichterreichen einer kompletten zytogenetischen Remission 12 Monate nach Therapiebeginn mit einem signifikant schlechteren progressionsfreien Überleben assoziiert ist.

Therapieoptimierungsstudien laufen

Europaweit wird derzeit in Therapieoptimierungsstudien die Monotherapie von Imatinib mit Kombinationstherapien von Imatinib mit IFN, Imatinib mit Ara-C oder einer Dosiseskalation von Imatinib verglichen. Daneben sind Tyrosinkinaseinhibitoren der zweiten Generation (Nilotinib, Dasatinib) zur Therapie der CML nach Imatinibversagen zugelassen und werden derzeit in der Initialtherapie der CML getestet. In Deutschland wurde zur Therapieoptimierung im Juli 2002 die CML-IV-Studie initiiert, die Imatinib 400 mg versus Imatinib in Kombination mit IFN vs. in Kombination mit AraC versus Imatinib nach IFN-Versagen versus Imatinib 800 mg prüft. Einschlusskriterium ist neu diagnostizierte Philadelphia- oder BCR-ABL-positive CML in chronischer Phase. Ziele der Studie sind die Ermittlung der Überlebenszeiten, der Dauer der chronischen Phase, der Zeit bis zur Progression und der Rate hämatologischer, zytogenetischer und molekularer Remissionen sowie die Ermittlung der Überlebenszeiten und der Akut- und Langzeittoxizitäten nach allogener Stammzelltransplantation (SZT). Ergebnisse der ersten geplanten Zwischenanalyse von 710 Patienten (medianes Alter 53 Jahre, 60 % männlich), die bis Dezember 2005 eingeschlossen wurden und damit eine Beobachtungszeit von mindestens 3 Jahren erlauben, zeigen kumulative 5-Jahres Remissionsraten von 95,2 % für die komplette hämatologische, 93,5 % für die komplette zytogenetische und 87,8 % für die gute molekulare Remission (BCR-ABL ≤ 0,1 % nach IS) (4, 5). Diese Ergebnisse sind mit den Daten der IRIS-Studie vergleichbar (2). Die Überlebenswahrscheinlichkeiten nach 5 und 6 Jahren unterscheiden sich in den vier auswertbaren Therapiearmen (89 %–94 %) nicht signifikant und sind besser als in der IRIS-Studie. Für alle Patienten liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei 92 % (Abb. 1). Dies ist die beste bisher publizierte 5-Jahres-Überlebensrate bei einer Patientengruppe dieser Größenordnung. Das Spektrum der hämatologischen und nicht hämatologischen unerwünschten Nebenwirkungen unterscheidet sich nicht von bisher veröffentlichten Daten. Neurologische und grippeähnliche Symptome treten häufiger in den Therapiearmen mit IFN auf. Flüssigkeitsretention und gastrointestinale Symptome werden häufiger im Imatinib 800 mg Arm beobachtet. Mehr Informationen werden nach Ende der Randomisierung voraussichtlich Anfang 2010 vorliegen.

Weitere Studien zu diesem Thema

Weitere Therapieoptimierungsstudien in Europa werden in Frankreich, England und Italien koordiniert. Die französische Studie vergleicht Imatinib 400 mg versus Imatinib 600 mg versus Imatinib 400 mg in Kombination mit Cytarabin 20 mg/m2/d (14 d/Monat) oder pegyliertem Interferon (Peg-IFN) 90 µg/Woche. Daten von 636 Patienten mit einem medianen Follow-up von 36 Monaten wurden beim Jahreskongress der „American Society for Hematology“ vorgestellt (6). Es zeigte sich nach 6 und nach 12 Monaten ein signifikant besseres Ansprechen hinsichtlich der guten molekularen Remission im Kombinationsarm mit Peg-IFN (39 % versus 21 % [400 mg] versus 33 % [600 mg] versus 27 % [+AraC]) nach 6 Monaten bzw. 57 % versus 38 % vs. 49 % versus 46 % nach 12 Monaten. Ob dies auch Auswirkungen auf das Gesamt- oder progressionsfreie Überleben haben wird, bleibt abzuwarten. Daten hierzu wurden nicht gezeigt. Die britische Studie vergleicht Imatinib 400 mg versus 800 mg versus Imatinib in Kombination mit Peg-IFN. Diese Studie rekrutierte insgesamt sehr langsam, weswegen der IFN-Arm geschlossen wurde.

Die nordische Studie randomisiert Patienten, die nach 3 Monaten eine hämatologische Remission erreicht haben, in die Arme Imatinib 400 mg versus Imatinib in Kombination mit Peg-IFN 50 µg/Woche. Eine Auswertung liegt derzeit für beide Studien noch nicht vor. Eine italienisch-europäische Studiengruppe verglich Imatinib-400 mg versus 800 mg bei Hochrisiko-Patienten nach Sokal. Ergebnisse dieser Studie wurden kürzlich publiziert (7).

Literatur

 

(1) Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, Peng B, Buchdunger E, Ford JM et al (2001) Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 344: 1031-1037

(2) Druker BJ, Guilhot F, O‘Brien SG, Gathmann I, Kantarjian H, Gattermann N et al (2006) Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 355: 2408-2417

(3) O‘Brien SG, Guilhot F, Goldman JM, Hochhaus A, Hughes TP, Radich JP et al (2008) International Randomized Study of Interferon Versus STI571 (IRIS) 7-Year Follow-up: Sustained Survival, Low Rate of Transformation and Increased Rate of Major Molecular Response (MMR) in Patients (pts) with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CMLCP) Treated with Imatinib (IM). ASH Annual Meeting Abstracts 112:186

(4) Hehlmann R, Saussele S, Lauseker M et al (2008) Randomized comparison of imatinib 400 mg vs. imatinib + IFN vs. imatinib + araC vs. imatinib after IFN vs. imatinib 800 mg: optimized treatment and survival. Designed first interim analysis of the German CML Study IV. Blood 112: 75

(5) Saussele S, Lauseker M, Gratwohl A, Heim D, Beelen DW, Dohner H et al (2008) Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in the imatinib-era: high survival rate following allogeneic HSCT after imatinib failure: Results of the German CML Study IV. ASH Annual Meeting Abstracts 112: 448

(6) Guilhot F, Mahon FX, Guilhot J, Rigual-Huguet F, Maloisel F, Rousselot P et al (2008) Randomized comparison of imatinib versus imatinib combination therapies in newly diagnosed chronic myeloid leukaemia (CML) patients in chronic phase (CP): First results of the phase III (SPIRIT) trial from the French CML Group (FI LMC). ASH Annual Meeting Abstracts 112: 183

(7) Baccarani M, Rosti G, Castagnetti F, Haznedaroglu I, Porkka K, Abruzzese E et al (2009) A comparison of imatinib 400 mg and 800 mg daily in the front-line treatment of patients with high risk, Philadelphia-positive, chronic myeloid leukaemia: a European LeukemiaNet study. Blood 2009; Mar 4. [Epub ahead of print]

 

Weiterführende Links:

http://www.eutos.org/

http://www.kompetenznetz-leukaemie.de/

http://www.leukemia-net.org/

http://www.klinikum-mannheim.de/

http://www.iacrlrd.com/

http://www.stiftung-leukaemie.de/

Zum Autor
Prof. Dr. Rüdiger Hehlmann
III. Medizinische Klinik
Universitätsklinikum
Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg
Wiesbadener Straße 7-11
68305 Mannheim
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Zur Autorin
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Susanne Saußele und Rüdiger Hehlmann, III. Medizinische Klinik, Universitätsklinikum, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Wiener Medizinische Wochenschrift Skriptum 3/2009

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