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Innere Medizin 16. April 2009

Stammzelltherapie nach akutem Myokardinfarkt

Zukunftsaussichten und Wissenswertes zur Stammzelltherapie

Nach einem akuten Myokardinfarkt (AMI) mit Untergang von Herzmuskelgewebe ist die linksventrikuläre Funktion eingeschränkt. Bei großen Myokardinfarkten kommt es in den Wochen bis Jahren nach dem Myokardinfarkt zudem zum linksventrikulären Remodeling, das heißt einer Zunahme der Herzgröße, welche die Herzleistung weiter reduziert und klinisch zur manifesten Herzinsuffizienz führt [1]. Dementsprechend ist die Mortalität nach einem Myokardinfarkt mit reduzierter LV-Funktion (Ejektionsfraktion, EF < 35 bis 45 %) stark erhöht. Wenngleich die moderne Reperfusionstherapie (Akut-PCI) und pharmakologische Begleittherapie (neurohumorale Blockade) wesentlich zum Erhalt der LV-Funktion nach AMI beigetragen hat, haben auch heute noch Patienten mit stark reduzierter LV-Funktion nach AMI eine schlechte Prognose.

Ischämie initiiert die Bildung von Progenitorzellen

Die Therapie mit Stammzellen bietet eine mögliche Perspektive in den frühen Remodeling-Prozess nach AMI günstig einzugreifen und damit einer Herzinsuffizienz vorzubeugen. Nach einer Ischämie werden vom geschädigten Organ Zytokine gebildet, welche in der Blutbahn zirkulierend im Knochenmark die Mobilisation von Stamm- bzw. Progenitorzellen bewirken [2]. Experimentelle Befunde zeigen, dass diese Progenitorzellen beteiligt sind an einer Gefäßneubildung (Neovaskularisation) des ischämischen Gewebes und dadurch zur funktionellen Restitution beitragen. Seit 2001 wurde dieses Prinzip in der Klinik aufgegriffen und therapeutisch bei Patienten nach AMI angewendet: Patienten mit erfolgreich mittels Stent-PCI revaskularisiertem Infarktgefäß wurden (durch eine Knochen- markpunktion gewonnene und anschlie- ßend aufgereinigte) Progenitorzellen einige Tage nach der Revaskularisation in das Infarktgefäß infundiert.

Verbesserte LV-Ejektionsfraktion

Die ersten unkontrollierten Studien zeigten eine deutliche Verbesserung der LV-Funktion nach der Gabe von Knochenmark-Progenitorzellen, von denen etwa 10 % nach intrakoronarer Infusion im Myokard verbleiben [3]. Die REPAIR-AMI-Studie hatte zum Ziel, diese Befunde im Rahmen einer doppelblinden, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Multizenterstudie zu prüfen. In der Studie mit 204 Patienten zeigte sich, dass sich nach intrakoronarer Gabe von Knochenmark-Progenitorzellen sich die Ejektionsfraktion 4 Monate nach einem AMI signifikant stärker verbessert (5,5 Prozentpunkte) als in der Plazebogruppe [4]. Zu ähnlichen Ergebnissen kommt inzwischen auch eine Metaalayse, welche alle bisherigen Studien zusammenfasst (Verbesserung der EF durch Progenitorzellinfusion von etwa 3 Prozentpunkten) [5].

Mechanismus des positiven Effektes nicht exakt klar

Noch nicht völlig geklärt ist allerdings der Mechanismus der Stammzelltherapie. Zu der ursprünglichen Annahme, dass sich die infundierten Progenitorzellen in Kardiomyozyten umwandeln („Transdifferenzierung“) gibt es inzwischen viele Gegenstimmen. Andere mögliche Mechanismen sind jedoch die Freisetzung von Botenstoffen / Zytokinen („Progenitorzelle = Zytokinfabrik“) sowie die Beteiligung der Progenitorzellen an der Gefäßneubildung (Neovaskulogenese) im ischämischen Myokard. Ein Hinweis auf die Wichtigkeit der Vaskularisation bei der Progenitorzelltherapie ergibt sich auch klinisch aus der REPAIR-AMI-Studie: In der Doppler-Substudie zeigte sich, dass sich bei den mit Progenitorzellen behandelten Patienten die koronare Flussreserve nahezu normalisiert, wohingegen in der Plazebo-Gruppe nur eine geringe Besserung zu beobachten war [6]. Ein wichtiger Faktor ist auch die Qualität der infundierten Progenitorzellen, welche aus der Herstellungsweise resultiert. Unterschiede hierin könnten möglicherweise die klinischen Unterschiede zwischen verschiedenen Studien erklären. So war in der ASTAMI-Studie [7] im Gegensatz zu REPAIR-AMI kein Effekt einer Knochenmarkzelltherapie auf die LV-Funktion zu sehen. Eine ausführliche Analyse der verwendeten Herstellungsmethoden zeigt jedoch, dass die funktionelle Progenitor-Eigenschaften der „ASTAMI-Zellen“ (zum Beispiel migratorische Kapazität) den „REPAIR-AMI-Zellen“ deutlich unterlegen waren [8]. Daraus muss man schlussfolgern, dass es sehr wichtig ist, die Zellherstellung zu validieren und nur solche Zellen in den klinischen Gebrauch einzuführen, welche eine entsprechende funktionelle Wirksamkeit in Laborversuchen nachgewiesen haben.

REPAIR

Die REPAIR-AMI-Studie gibt darüber hinaus Auskunft, welche Patienten am meisten von der Therapie profitieren [4]:
  • Patienten, welche erst einige Tage nach dem Myokardinfarkt behandelt worden sind (Tag 5 bis 7),
  • Patienten mit stark reduzierter LV-Funktion nach dem AMI (EF < 49 %).
ad 1: Die Wirksamkeit der Knochenmarkzelltherapie war auf die Patienten beschränkt, welche innerhalb des Behandlungszeitraumes spät (Tag 5–7) behandelt worden sind (versus früh: Tag 3–4). Der Grund hierfür ist noch nicht völlig geklärt: Möglicherweise ist das myokardiale Milieu sehr früh nach dem Infarkt schädlich für die Zellen (oxidativer Stress, Inflammation). Andererseits könnte auch die Kinetik der Expression von Rezeptoren im geschädigten Myokard, welche für das Einwandern der Progenitorzellen notwendig sind, eine Rolle spielen oder auch Veränderungen im Knochenmark. Erste Befunde deuten darauf hin, dass die Qualität der Progenitorzellen mit Abstand von einigen Tagen vom Akutereignis zunimmt, das heißt das Knochenmark „reagiert“ auf den Myokardinfarkt. ad 2: Patienten mit einem großen Myokardinfarkt (definiert als eine Einschränkung der Ejektionsfraktion [EF] unterhalb des Median der Studienpopulation von 49 %) hatten den meisten Nutzen von der Therapie hinsichtlich der Verbesserung der EF. Zusätzlich konnte bei diesen Patienten auch die endsystolische Volumenexpansion aufgehoben werden. Diese Befunde deuten darauf hin, dass durch die Progenitorzelltherapie bei diesen Patienten tatsächlich das linksventrikuläre Remodeling günstig beeinflusst werden kann. Daten aus der MRI-Substudie weisen darauf hin, dass der Effekt auch nach einem Jahr nachweisbar bleibt [9] und sprechen gegen einen Verlust der therapeutischen Wirkung im Langzeitverlauf [10].

Weitere Studien sind notwendig

Therapiestrategien im akuten Myokardinfarkt, welche die Prognose der Patienten verbessern wie beispielsweise die Akut-PCI, Glycoprotein-Rezeptorblocker, Betablocker oder ACE-Hemmer, verbessern auch die linksventrikuläre Funktion. Hieraus leitete sich die Hoffnung ab, dass mit der intrakoronaren Infusion von Knochenmark-Progenitorzellen nicht nur der Surrogat-Parameter „Ejektionsfraktion“, sondern auch der klinische Verlauf und die Prognose der Patienten verbessert werden können. In der Tat zeigt die Einjahres-Analyse der REPAIR-AMI-Studie [11] eine signifikante Reduktion schwerer klinischer Ereignisse wie Tod, Myokardinfarkt oder Rehospitalisation wegen einer Herzinsuffizienz bei den mit Progenitorzellen behandelten Patienten. Ein Anhalten des Effektes konnte kürzlich auch nach zwei Jahren gezeigt werden. Es muss allerdings betont werden, dass die REPAIR-AMI-Studie statistisch nicht dazu ausgelegt war, Unterschiede in klinischen Endpunkten zu detektieren. Als nächster Schritt zur Etablierung der Progenitorzelltherapie nach AMI ist deshalb eine klinische Endpunktstudie mit ausreichender statistischer „Power“ notwendig. Aus diesem Grunde wird zurzeit die REPAIR-AMI 2 geplant, welche bei > 1000 Patienten einen günstigen klinischen Effekt auf die Entwicklung einer Herzinsuffizienz unter intrakoronarer Knochenmark-Progenitorzelltherapie bei Patienten nach akutem Myokardinfarkt mit stark reduzierter Auswurfleistung nachweisen will. n

Literatur 1. Pfeffer MA, Braunwald E (1990) Ventricular remodeling after myocardial infarction. Experimental observations and clinical implications. Circulation 81:1161-1172 2. Dimmeler S, Zeiher AM, Schneider MD (2005) Unchain my heart: the scientific foundations of cardiac repair. J Clin Invest 115:572-583 3. Schächinger V, Aicher A, Dobert N et al (2008) Pilot trial on determinants of progenitor cell recruitment to the infarcted human myocardium. Circulation 118:1425-1432 4. Schächinger V, Erbs S, Elsässer A et al (2006) Intracoronary bone marrow-derived progenitor cells in acute myocardial infarction. N Engl J Med 355:1210-1221 5. Martin-Rendon E, Brunskill SJ, Hyde CJ et al (2008) Autologous bone marrow stem cells to treat acute myocardial infarction: a systematic review. Eur Heart J 29:1807-1818 6. Erbs S, Linke A, Schächinger V et al (2007) Restoration of microvascular function in the infarct-related artery by intracoronary transplantation of bone marrow progenitor cells in patients with acute myocardial infarction: the Doppler Substudy of the Reinfusion of Enriched Progenitor Cells and Infarct Remodeling in Acute Myocardial Infarction (REPAIR-AMI) trial. Circulation 116:366-374 7. Lunde K, Solheim S, Aakhus S et al (2006) Intracoronary injection of mononuclear bone marrow cells in acute myocardial infarction. N Engl J Med 355:1199-1209 8. Seeger FH, Tonn T, Krzossok N et al (2007) Cell isolation procedures matter: a comparison of different isolation protocols of bone marrow mononuclear cells used for cell therapy in patients with acute myocardial infarction. Eur Heart J 28:766-772 9. Dill T, Schächinger V, Rolf A et al (2009) Intracoronary administration of bone marrow derived progenitor cells improves left ventricular function in patients at risk for adverse remodeling after acute STEMI: Results of the REPAIR AMI cardiac Magnetic Resonance Imaging substudy. Am Heart J (in print) 10. Meyer GP, Wollert KC, Lotz J et al (2006) Intracoronary bone marrow cell transfer after myocardial infarction: eighteen months‘ follow-up data from the randomized, controlled BOOST (BOne marrOw transfer to enhance ST-elevation infarct regeneration) trial. Circulation 113:1287-1294 11. Schächinger V, Erbs S, Elsässer A et al (2006) Improved clinical outcome after intracoronary administration of bone-marrow-derived progenitor cells in acute myocardial infarction: final 1-year results of the REPAIR-AMI trial. Eur Heart J 27:2775-2783

Volker Schächinger, Klinikum der J. W. Goethe-Universität, Medizinische Klinik III – Kardiologie, Frankfurt, Wiener Medizinische Wochenschrift Skriptum 1/2009

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